BEILAGE zu 2615/J
Zu
Frage 6:
4.8
Nebenwirkungen
Definition
der Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen:
Sehr
häufig ≥10%; häufig ≥1% bis <10%, gelegentlich ≥0,1%
bis
<1%, selten ≥0,01% bis <0,1%, sehr selten, <0,01%.
Nervosität
und Schlaflosigkeit sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen. Sie
treten zu Beginn der Behandlung auf und lassen sich im Allgemeinen dadurch
beherrschen, indem man die Dosis reduziert und/ oder auf die Verabreichung am
Nachmittag oder Abend verzichtet. Appetitlosigkeit ist eine gelegentlich
auftretende, meist vorübergehende Nebenwirkung. Leibschmerzen,
Übelkeit und Erbrechen treten ebenfalls gelegentlich, üblicherweise
zu Beginn der Behandlung auf. Das kann verhindert werden, wenn die Tabletten
gemeinsam mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
Folgende
weitere Nebenwirkungen sind bekannt:
Erkrankungen
des Bluts und des Lymphsystems
Sehr
selten: Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie.
Erkrankungen
des Immunsystems
Sehr
selten: Überempfindlichkeitsreaktionen
Stoffwechsel-
und Ernährungsstörungen
Selten:
Während der Langzeitbehandlung kann es bei Kindern zu mäßig
reduzierter Gewichtszunahme kommen.
Psychiatrische
Erkrankungen
Sehr
selten: Hyperaktivität, Psychose (zum Teil mit optischen und taktilen
Halluzinationen), vorübergehende depressive Verstimmung.
Erkrankungen
des Nervensystems
Häufig:
Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Schwindel, Dyskinesie.
Sehr
selten: Konvulsionen, Choreoathetose, Tics bzw. deren Verstärkung und
Tourette-Syndrom, cerebrovaskuläre Störungen einschließlich
Vaskulitis, cerebralen Blutungen und apoplektischer Insult.
Augenerkrankungen
Selten:
Akkomodationsstörungen und verschwommenes Sehen.
Herzerkrankungen
Häufig:
Tachykardie, Palpitationen, Rhythmusstörungen, Veränderung (meist
Erhöhungen) von Blutdruck und Herzfrequenz.
Selten:
Angina pectoris.
Gastrointestinaltrakt
Häufig:
Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen.
Mundtrockenheit.
Leber
und Gallenerkrankungen
Sehr
selten: Störungen der Leberfunktion (von Erhöhung der Transaminasen
bis zu hepatischem Koma).
Erkrankungen
der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig:
Exanthem, Pruritus, Urtikaria, Fieber, Verlust der Kopfhaare.
Sehr
selten: Thrombozytopenische Purpura, exfoliative Dermatitis,
Erythema
multiforme.
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig:
Arthralgie.
Sehr
selten: Muskelkrämpfe.
Allgemeine
Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Während
der Langzeitbehandlung kann es bei Kindern zu geringfügiger
Wachstumshemmung kommen.
Es
gibt einige wenige schlecht dokumentierte Berichte über das Auftreten
eines neuroleptischen malignen Syndroms (NMS). In den meisten dieser Fälle
erhielten die Patienten auch andere Medikamente. Es ist unklar, welche Rolle
Ritalin in diesen Fällen gespielt hat.
Zu
Frage 7:
4.8 Nebenwirkungen
Kinder und Jugendliche:
In pädiatrischen placebokontrollierten Studien
sind die häufigsten Nebenwirkungen unter Atomoxetin Kopfschmerzen,
abdominelle Schmerzen1 und verminderter Appetit und wurden für
entsprechend 19%, 18% bzw. 16% der Patienten berichtet, führen aber nur
selten zu einem Absetzen des Arzneimittels (die Abbruchquote beträgt 0,1%
für Kopfschmerzen, 0,2% wegen abdomineller Beschwerden und 0,0% wegen
verminderten Appetits). Abdominelle Beschwerden und verminderter Appetit sind
üblicherweise vorübergehend.
Bei einigen Patienten ist mit dem verminderten
Appetit ein Gewichtsverlust zu Therapiebeginn verbunden (durchschnittlich etwa
0,5 kg); diese Wirkungen waren bei den höchsten Dosen am
stärksten ausgeprägt. Nach dem anfänglichen Gewichtsverlust
zeigten Atomoxetin-Patienten während der Langzeitbehandlung einen
durchschnittlichen Gewichtsanstieg. Wachstumsraten (Gewicht und
Größe) nach 2-jähriger Behandlung sind nahezu normal (siehe
Abschnitt 4.4).
Übelkeit, Erbrechen und Schläfrigkeit2
traten bei 10% bis 11% der Patienten auf, vor allem während des ersten
Therapiemonats. Allerdings waren diese Vorfälle nur leicht bis
mäßig ausgeprägt und vorübergehend und es kam nicht zu
einer signifikanten Zahl von Therapieabbrüchen (Abbruchraten £ 0,5%).
In placebokontrollierten pädiatrischen Studien
zeigten Atomoxetin-Patienten im Vergleich zu Placebo einen mittleren
Pulsanstieg von etwa 6 Schlägen pro Minute sowie einen mittleren Anstieg
des systolischen und des diastolischen Blutdrucks von etwa 2 mm
Quecksilbersäule. In placebokontrollierten Erwachsenenstudien zeigten
Atomoxetin-Patienten im Vergleich zu Placebo einen mittleren Pulsanstieg von
etwa 5 Schlägen pro Minute sowie einen mittleren Blutdruckanstieg von
ca.2 mm Hg systolisch und ca. 1 mm Hg diastolisch.
Aufgrund seiner Wirkung auf
den noradrenergen Tonus wurden bei Atomoxetin-Patienten orthostatische
Hypotonie (0,2%) und Ohnmacht (0,8%) berichtet. Atomoxetin sollte bei
Patienten, die zu Hypotonie neigen, mit Vorsicht eingesetzt werden.
Die folgende Tabelle zu
Nebenwirkungen basiert auf den unerwünschten Ereignissen und den
Ergebnissen von Laboruntersuchungen aus klinischen Studien mit Kindern und
Jugendlichen sowie auf Spontanberichten über Kinder, Jugendliche und
Erwachsene nach der Markteinführung.
Tabelle: Nebenwirkungen
Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (³1/10), häufig (³1/100 bis <1/10), gelegentlich (³1/1.000 bis <1/100), selten (³1/10.000 bis <1/1.000), sehr
selten (<1/10.000), Angaben aus Spontanberichten (nicht bekannt –
Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht
abschätzbar).
Systemorganklasse
|
Sehr häufig
|
Häufig
|
Gelegentlich
|
Berichte seit Markteinführung und
Spontanberichte*
|
|
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
|
Verminderter Appetit
|
Anorexie (Appetitlosigkeit)
|
|
|
|
Psychiatrische Erkrankungen
|
|
Reizbarkeit,
Stimmungs-schwankungen,
Schlaflosigkeit3.
|
Suizidale Verhaltensweisen, Aggression,
Feindseligkeit,
emotionale Labilität**,
frühmorgendliches Erwachen.
|
Psychose (einschließlich
Halluzinationen)**,
Agitiertheit**
|
|
Erkrankungen des Nervensystems
|
Kopfschmerzen,
Schläfrigkeit2
|
Schwindel
|
Ohnmacht,
Zittern,
Migräne
|
Krampfanfälle***
|
|
Augenerkrankungen
|
|
|
Mydriasis
|
|
|
Herzerkrankungen
|
|
|
Palpitationen,
Sinustachykardie
|
QT-Intervall-Verlängerung***
|
|
Gefäßerkrankungen
|
|
|
|
Raynaud- Syndrom
|
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
|
Abdominelle Schmerzen1, Erbrechen,
Übelkeit.
|
Verstopfung, Dyspepsie
|
|
|
|
Leber- und Gallenerkrankungen
|
|
|
|
Erhöhte Leberwerte,
Ikterus,
Hepatitis**
|
|
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
|
|
Dermatitis,
Hautausschlag (Rash)
|
Pruritus,
vermehrtes Schwitzen,
allergische Reaktionen
|
|
|
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
|
|
|
|
Harnverzögerung,
Harnverhalt.
|
|
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der
Brustdrüse
|
|
|
|
Priapismus,
Schmerzen am männlichen Genitale
|
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden
am Verabreichungsort
|
|
Müdigkeit,
Lethargie
|
Kraftlosigkeit
|
|
|
Untersuchungen
|
|
Gewichtsverlust
Blutdruck erhöht
|
|
|
1 beinhaltet auch Oberbauchschmerzen, Magen-, Bauch- und epigastrische
Beschwerden.
2 beinhaltet auch Sedierung
3 beinhaltet auch Einschlafstörung und Durchschlafstörung
* Angaben
aus Spontanberichten, die genaue Ermittlung der Häufigkeit ist deshalb
nicht möglich.
** Siehe
Abschnitt 4.4
*** Siehe
Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5
Bei
Patienten mit schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung ("poor
metaboliser"- PM):
Die folgenden
unerwünschten Ereignisse traten bei mindestens 2% der Patienten mit
schwach ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (PM = "poor
metaboliser") auf und waren bei PMs statistisch signifikant häufiger
als bei Patienten mit normal ausgeprägter CYP2D6-Verstoffwechselung (EM =
"extensive metaboliser"): Verminderter Appetit (24,1% der PMs, 17,0%
der EMs); Schlaflosigkeit, kombiniert (beinhaltet Schlaflosigkeit, Durchschlafstörung
und Einschlafstörung, 14,9% der PMs, 9,7% der EMs); Depression, kombiniert
(beinhaltet Depression, Major-Depression, depressive Symptome, depressive
Verstimmung und Dysphorie, (6,5% der PMs, 4,1% der EMs); Gewichtsverlust (7,3%
der PMs, 4,4% der EMs), Obstipation (6,8% der PMs, 4,3% der EMs); Tremor (4,5%
der PMs, 0,9% der EMs); Sedierung (3,9% der PMs, 2,1% der EMs); Wunde Stellen
(3,9% der PMs, 1,7% der EMs); Enuresis (3,0% der PMs, 1,2% der EMs);
Konjunktivitis (2,5% der PMs, 1,2% der EMs); Ohnmacht (2,5% der PMs, 0,7% der
EMs); frühmorgendliches Erwachen (2,3% der PMs, 0,8% der EMs); Mydriasis
(2,0% der PMs, 0,6% der EMs). Das folgende Ereignis erfüllt nicht die oben
genannten Kriterien, ist aber erwähnenswert: generalisierte Angststörung
(0,8% der PMs, 0,1% der EMs). Zusätzlich war bei PM-Patienten in Studien
mit einer Dauer von bis zu 10 Wochen der Gewichtsverlust stärker
ausgeprägt (im Mittel 0,6 kg bei EMs und 1,1 kg bei PMs).
Erwachsene:
Bei Erwachsenen waren die unter Atomoxetin am
häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse gastrointestinale
Beschwerden und Schlaflosigkeit. Falls Erwachsene Beschwerden hinsichtlich
eines Harnverhalts oder einer Harnverzögerung haben, sollte ein
möglicher Zusammenhang mit der Atomoxetinanwendung erwogen werden.
Während Akut- oder Langzeitbehandlung kam es hinsichtlich der
Arzneimittelsicherheit zu keinen ernsthaften Bedenken.
Die folgende Tabelle zu
Nebenwirkungen basiert auf den unerwünschten Ereignissen und den
Ergebnissen von Laboruntersuchungen aus klinischen Studien mit Erwachsenen
sowie auf Spontanberichten über Kinder, Jugendliche und Erwachsene nach
der Markteinführung.
Tabelle: Nebenwirkungen
Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (³1/10), häufig (³1/100 bis <1/10), gelegentlich (³1/1.000 bis <1/100), selten (³1/10.000 bis <1/1.000), sehr
selten (<1/10.000), Angaben aus Spontanberichten (nicht bekannt –
Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht
abschätzbar).
Systemorganklasse
|
Sehr häufig
|
Häufig
|
Gelegentlich
|
Berichte seit Markteinführung und
Spontanberichte *
|
|
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
|
Verminderter Appetit
|
|
|
|
|
Psychiatrische Erkrankungen
|
Schlaflosigkeit2
|
reduzierte Libido, Schlafstörungen
|
Frühmorgendliches Erwachen
|
Suizidale Verhaltensweisen, Aggression,
Feindseligkeit und emotionale Labilität**
Psychose (einschließlich Halluzinationen)**,
Agitiertheit**
|
|
Erkrankungen des Nervensystems
|
|
Schwindel, Sinus Kopf-schmerzen,
Parästhesie, Zittern,
|
Ohnmacht,
Migräne
|
Krampfanfälle***
|
|
Herzerkrankungen
|
|
Palpitation, Tachykardie
|
|
QT-Intervall-Verlängerung***
|
|
Gefäßerkrankungen
|
|
Hitzewallungen
|
Kältegefühl in den Extremitäten
|
Raynaud-Syndrom
|
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
|
Mundtrockenheit, Übelkeit
|
Abdominelle Schmerzen1,
Verstopfung, Dyspepsie,
Blähungen
|
|
|
|
Leber- und Gallenerkrankungen
|
|
|
|
Erhöhte Leberwerte, Ikterus,
Hepatitis**
|
|
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
|
|
Dermatitis,
vermehrtes Schwitzen,
Hautausschlag (Rash)
|
Allergische Reaktionen
|
|
|
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
|
|
Dysurie, Harnverzögerung,
Harnverhalten
|
|
|
|
Erkrankungen
der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
|
|
Dysmenorrhoe,
Ejakulations-störungen,
erektile Dysfunktion
unregelmäßige Menstruation,
ungewöhnlicher Orgasmus,
Prostatitis,
Schmerzen am männlichen Genitale
|
Ejakulationsversagen
|
Priapismus
|
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden
am Verabreichungsort
|
|
Müdigkeit,
Lethargie,
Schüttelfrost
|
|
|
|
Untersuchungen
|
|
Gewichts-abnahme
|
Blutdruck erhöht
|
|
1
beinhaltet
auch Oberbauchschmerzen, Magen-, Bauch- und epigastrische Beschwerden.
2
beinhaltet
auch Einschlafstörung und Durchschlafstörung
* Angaben aus Spontanberichten, die genaue
Ermittlung der Häufigkeit ist deshalb nicht möglich.
** Siehe Abschnitt 4.4
*** Siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5
Zu
Frage 8:
4.8 Nebenwirkungen
Erwachsene
Die am häufigsten (≤ 1% der Patienten)
berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Olanzapin in
klinischen Prüfungen waren Schläfrigkeit, Gewichtszunahme,
Eosinophilie, erhöhte Prolaktin-, Cholesterin-, Glukose- und
Triglyceridspiegel (siehe Abschnitt 4.4), Glukosurie, Zunahme des Appetits,
Schwindel, Akathisie, Parkinsonismus (siehe Abschnitt 4.4), Dyskinesie, orthostatische
Hypotonie, anticholinerge Effekte, vorübergehende asymptomatische
Erhöhungen von Lebertransaminasen (siehe Abschnitt 4.4), Ausschlag,
Asthenie, Ermüdung und Ödeme.
Die folgende Tabelle führt Nebenwirkungen und
Ergebnisse klinisch-chemischer Untersuchungen auf, beruhend auf
Spontanberichten und klinischen Prüfungen. Innerhalb jeder
Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben. Die aufgeführten Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100,
<1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100),
selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten
(< 0,01 %), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der
verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Sehr häufig:
Gewichtszunahme, Schläfrigkeit
Häufig:
Eosinophilie, Erhöhte Cholesterinspiegel,
Erhöhte Glukosespiegel, Erhöhte Triglyceridspiegel, Glukosurie,
Zunahme des Appetits, Schwindel, Akathisie, Dyskinesie, Orthostatische
Hypotonie, leichte, vorübergehende anticholinerge Effekte einschließlich
Verstopfung und Mundtrockenheit, vorübergehende, asymptomatische
Erhöhungen von Lebertransaminasen (ALT, AST), besonders zu Beginn der
Behandlung, Ausschlag, Asthenie, Müdigkeit, Ödeme, Erhöhte
Plasmaprolaktinspiegel.
Gelegentlich:
Leukopenie, Neutropenie, Bradykardie, QTc
Verlängerung, Lichtüberempfindlichkeitsreaktionen, Alopezie, hohe
Kreatin-Phosphokinase Werte, Erhöhtes Gesamtbilirubin.
Häufigkeit nicht bekannt:
Thrombozytopenie, Allergische Reaktion, Entwicklung
oder Verschlechterung eines Diabetes gelegentlich begleitet von Ketoacidose
oder Koma, einschließlich einiger letaler Fälle, Krampfanfälle,
wobei in den meisten dieser Fälle Krampfanfälle in der Anamnese oder
Risikofaktoren für Krampfanfälle berichtet wurden, malignes neuroleptisches
Syndrom, Dystonie (einschließlich
Blickkrämpfen), tardive Dyskinesie,
Absetzsymptome, ventrikuläre Tachykardie/ Fibrillation, plötzlicher
Tod, Thromboembolien (einschließlich Lungenembolien und tiefer
Venenthrombose), Pankreatitis, Hepatitis (einschließlich einer
hepatozellulären oder cholestatischen Leberschädigung oder einer
Mischform), Rhabdomyolyse, Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Priapismus,
Erhöhte alkalische Phosphatase.
Langzeitgabe (mindestens 48
Wochen)
Der Anteil der Patienten mit unerwünschten,
klinisch signifikanten Veränderungen folgender Parameter nahm mit der Zeit
zu:
Gewichtszunahme, Glukose,
Gesamt/LDL/HDL-Cholesterin oder Triglyceride. Bei erwachsenen Patienten, die
9-12 Monate lang behandelt wurden, nahm nach 4-6 Monaten das Ausmaß der
Zunahme der mittleren Blutglukose-Werte ab.
Zusätzliche Informationen zu
speziellen Patientenpopulationen
In klinischen Prüfungen bei älteren
Patienten mit Demenz war die Behandlung mit Olanzapin im Vergleich zu Placebo
mit einer höheren Inzidenz an Todesfällen und zerebrovaskulären
Ereignissen verbunden (siehe auch Abschnitt 4.4). Sehr häufige
unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Olanzapin in
dieser Patientengruppe waren abnormer Gang und Stürze. Pneumonie,
erhöhte Körpertemperatur, Lethargie, Erythem, visuelle
Halluzinationen und Harninkontinenz wurden häufig beobachtet.
In klinischen Prüfungen bei Patienten mit
einer durch Arzneimittel (Dopaminagonist) ausgelösten Psychose im
Zusammenhang mit einer Parkinsonschen Erkrankung wurde sehr häufig und
häufiger als unter Placebo über eine Verschlechterung der
Parkinson-Symptome und Halluzinationen berichtet.
In einer klinischen Prüfung bei Patienten mit
bipolarer Manie betrug bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Valproat und
Olanzapin die Häufigkeit einer Neutropenie 4,1%. Möglicherweise haben
hohe Valproat-Plasmaspiegel dazu beigetragen. Bei gleichzeitiger Gabe von
Olanzapin undLithium oder Valproat kam es häufiger (> 10%) zu Zittern,
Mundtrockenheit, größerem Appetit und Gewichtszunahme. Sprachstörungen
wurden häufig (1%-10 %) berichtet. Während einer Behandlung mit
Olanzapin in Kombination mit Lithium oder Divalproex kam es bei 17,4% der
Patienten während der Akutbehandlung (bis zu 6 Wochen) zu einer Zunahme
des Körpergewichts von ≥ 7% gegenüber
dem Ausgangswert. Die Langzeitbehandlung mit
Olanzapin (bis zu 12 Monate) zur Phasenprophylaxe bei Patienten mit bipolaren
Störungen war bei 39,9 % der Patienten mit einer Zunahme des
Körpergewichts von ≥ 7% gegenüber dem Ausgangswert verbunden.
Kinder und Jugendliche
Olanzapin ist nicht angezeigt für die
Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.
Obwohl keine klinischen Studien durchgeführt
wurden, die konzipiert waren um Jugendliche mit Erwachsenen zu vergleichen,
wurden die Daten von Studien mit Kindern mit denen aus Erwachsenen- Studien
verglichen. Die folgende Tabelle fasst die Nebenwirkungen zusammen, die mit
einer größeren Häufigkeit bei jugendlichen Patienten (13-17
Jahre) als bei erwachsenen Patienten berichtet wurden oder Nebenwirkungen, die
nur bei Kurzzeit-Studien bei jugendlichen Patienten auftraten. Eine klinisch
signifikante Gewichtszunahme (≥ 7 %) schien häufiger in der
jugendlichen Population aufzutreten im Vergleich zu Erwachsenen mit
ähnlicher Exposition. Das Ausmaß der Gewichtszunahme und der Anteil
an jugendlichen Patienten, die eine klinisch signifikante Gewichtszunahme
entwickelten, war größer bei Langzeitbehandlung (mindestens 24
Wochen) als bei Kurzzeittherapie. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden
die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Die angegebenen Häufigkeiten sind wie folgt
definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100,
<1/10).
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Gewichtszunahme,
erhöhte Triglyceridspiegel, Zunahme des Appetits.
Häufig: Erhöhte
Cholesterinspiegel
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Sedierung
(einschließlich: Hypersomnie, Lethargie, Schläfrigkeit).
Erkrankungen des
Gastrointestinaltraktes
Häufig: Mundtrockenheit
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Erhöhungen von
Lebertransaminasen (ALT/AST)
Untersuchungen
Sehr häufig: Erniedrigtes
Gesamtbilirubin, erhöhte GGT, erhöhte Plasmaprolaktinspiegel
