Schriftliche Information gemäß § 6 EU-InfoG:

2) COM (2012) 369 final

Vorschlag für eine Verordnung des Europäischen Parlaments und des Rates über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG
(88405/EU XXIV.GP)

1. Inhalt und Ziel der Vorlage:

Zweck des Vorschlages ist es, die Regelungen der Richtlinie 2001/20/EG an die Dynamik der internationalen klinischen Forschung im Arzneimittelbereich anzupassen, Verfahren v.a. bei multinationalen Studien zu harmonisieren und zu beschleunigen, den Forschungsstandort Europa in diesem Bereich zu sichern und PatientInnen frühzeitig den Zugang zu innovativen Arzneimitteln zu sichern. Zur Vermeidung nationaler Divergenzen in der Umsetzung in den MS wurde die Rechtsform einer EU-VO gewählt.

Das Ziel der Europäischen Kommission (EK) besteht darin, die Verfahren der Mitgliedstaaten (MS) bei der Genehmigung und Überwachung von klinischen Arzneimittelprüfungen zu präzisieren und mit eng gefassten Zeitlimits  sowie breiter Anwendung von stillschweigenden Genehmigungen zu beschleunigen.

Wie die Richtlinie 2001/20/EG, so findet auch die vorgeschlagene Verordnung ihre Rechtsgrundlage in Artikel 114 des Vertrags über die Arbeitsweise der Europäischen Union (AEUV). Außerdem stützt sich die vorgeschlagene Verordnung auf Artikel 168 Absatz 4 Buchstabe c AEUV.

Der Vorschlag regelt die Verfahren, Inhalte und die Fristen für die Antragstellung und die Genehmigung klinischer Arzneimittelprüfungen, die Verfahren bei signifikanten Änderungen und bei der Überwachung dieser Prüfungen unter Einsatz von allf. Korrekturmaßnahmen der MS sowie nationaler und EU-Inspektionen. Die Verfahren und die Kommunikation und Zusammenarbeit der MS sollen durch eine zentrale IT-Struktur bei der COM mit einem einheitlichen zentralen Portal und einer Datenbankstruktur unterstützt werden. Die Finanzierung dieser IT-Struktur wird aus dem Gesundheitsprogramm der EU gewährleistet Eine gemeinsame Koordinierungs- und Beratungsgruppe für klinische Prüfungen unter Vorsitz der COM ist vorgesehen.

Weitere Kapitel der Vorlage behandeln den Schutz der Probanden und die Einwilligung nach Aufklärung, auch hinsichtlich vulnerabler Probandengruppen, sowie die Sicherheitsberichterstattung und die Herstellung, Einfuhr und Kennzeichnung (Etikettierung) von Prüf- und Hilfspräparaten. Spezielle Kapitel sind schließlich den Sponsoren, einschließlich Co-Sponsoren und dem Schadenersatz, Versicherung und einem nationalen Entschädigungsmechanismus gewidmet.

Der Geltungsbereich entspricht im wesentlichen dem der RL 2001/20/EG. Er umfasst

- in der EU durchgeführte klinische Prüfungen von Arzneimitteln,

- mit Ausnahme nichtinterventioneller Studien, (zB. Anwendungsbeobachtungen von Herstellern, die freiwillig oder auf Anordnung von Zulassungsstellen für ihre zugelassenen Arzneimitteln durchgeführt werden; prospektive oder retrospektive Kohortenstudien ohne Intervention; Fall-Kontroll-Studien; Registerstudien; Umfragen bei Medizinern ohne zusätzliche Intervention oder „Data Mining“)

Kernstück sind die neuen Genehmigungsverfahren für klinische Prüfungen und für wesentliche Änderungen, die folgende Elemente vorsehen:

- ein harmonisiertes Antragsdossier, welches iw. bisherige Leitlinien der COM kodifiziert;

- eine IT-Infrastruktur, bestehend aus einem zentralen Portal zur Einreichung von Anträgen mit dahinter stehender Datenbank, welche von der COM betrieben und finanziert wird und für Sponsoren kostenfrei ist; auch wesentliche Teile der Meldungen iR klinischer Prüfungen und der Kommunikation zwischen MS und COM läuft über dieses Portal; die Sicherheitsberichterstattung läuft über die bei der EMA eingerichtete Datenbank EUDRAVIGILANCE;

- ein gestrafftes Genehmigungsverfahren, welches in 3 Phasen mit engen Fristen gegliedert ist:

o Validierungsphase (Antrag komplett? + weitere Elemente!)

o Bewertungsphase

o Entscheidungsphase

- ein Verfahren für die Benennung des berichterstattenden MS („RMS“), und die Einbindung der beteiligten MS („CMS“) welches dem Sponsor eine zentrale Rolle beimisst;

- Die Bewertung gliedert sich in 2 Teile:

o Teil 1: die wissenschaftlich-medizinisch-pharmakologische Bewertung, welche von den MS unter Führung des RMS gemeinsam vorgenommen wird;

o Teil 2: ethische, nationale und lokale Aspekte, welche von den MS einzeln zu bewerten sind;

- klare Zeitvorgaben mit einem Konzept der „stillschweigenden Genehmigung“, damit die Vorgaben eingehalten werden;

- es bleibt jedem Mitgliedstaat überlassen, die internen Verfahren und Kompetenzen für die Bewertung von Anträgen auf Genehmigung klinischer Prüfungen festzulegen, sofern die internationalen Leitlinien über die Unabhängigkeit der Bewerter gewahrt bleiben; Ethikkommissionen (EK) werden im Text der VO nicht eigens erwähnt, eine allf. Aufgabenverteilung zwischen Behörden und EK ist Sache der MS und bleibt diesen überlassen.

- eine - eng begrenzte - Möglichkeit für die Mitgliedstaaten, sich in bestimmten, genau definierten Fällen den Schlussfolgerungen der Bewertung eines Antrags auf Genehmigung einer klinischen Prüfung nicht anzuschließen („qualifiziertes Opt-out“);

- ein schnelles Verfahren zur „Ausweitung“ einer klinischen Prüfung auf weitere Mitgliedstaaten;

- wird eine klinische Prüfung nach ihrer Genehmigung geändert, muss diese Änderung nur dann genehmigt werden, wenn sie wesentliche Auswirkungen auf die Sicherheit oder Rechte der Probanden oder auf die Zuverlässigkeit und Solidität der im Rahmen der klinischen Prüfung gewonnenen Daten hat.

Sicherheitsberichterstattung:

- Die Regeln für die Sicherheitsberichterstattung folgen den Grundsätzen der geltenden internationalen Leitfäden. Im Vergleich zur Richtlinie 2001/20/EG wurden die Bestimmungen folgendermaßen gestrafft, vereinfacht und modernisiert:

- Es besteht die Möglichkeit, eine Meldung unerwünschter Ereignisse seitens des Prüfers an den Sponsor auszuschließen, sofern der Prüfplan dies vorsieht;

- mutmaßliche unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen werden vom Sponsor direkt an die Eudravigilance-Datenbank gemeldet;

- Einführung einer vereinfachten Einreichung des jährlichen Sicherheitsberichts durch den Sponsor. Erleichterungen hinsichtlich der jährlichen Sicherheitsberichterstattung gibt es für klinische Prüfungen, in denen ein bereits zugelassenes Arzneimittel in der zugelassenen Indikation eingesetzt wird (hier gelten die allgemeinen Regelungen der Pharmakovigilanz).

- Genauere Regeln iS einer international üblichen Sicherheitsberichterstattung sind im Anhang der vorgeschlagenen Verordnung enthalten und können durch delegierte Rechtsakte geändert werden.

-

Die Durchführung der klinischen Prüfung

- Wird unter Verweis auf relevante Kommissionsguidelines und internationale Leitlinien zur Good Clinical Practice (GCP) geregelt. Knapp angesprochen werden speziell das Monitoring, die Eignung von klinischen Prüfern und der Prüfstellen, das Informations- und Meldemanagement, inkl. der Master Files für die klinische Prüfung.

Prüfpräparate und Hilfspräparate, Herstellung und Etikettierung

- Arzneimittel, die für Versuche in Forschung und Entwicklung bestimmt sind, werden von der Richtlinie 2001/83/EG nicht erfasst; dies gilt auch für die Bestimmungen über Herstellung, Einfuhr und Etikettierung. Die betreffenden Bestimmungen sind in der Richtlinie 2001/20/EG, Richtlinie 2005/28/EG sowie in Kommissionsleitlinien zu finden. In der vorgeschlagenen Verordnung werden diese Bestimmungen zusammengefasst. Dabei werden „Prüfpräparaten“ und Hilfspräparaten speziell angesprochen.

Vereinfachung wesentlicher Bestimmungen über klinische Prüfungen mit bereits zugelassenen Arzneimitteln und minimalinterventionelle klinische Prüfungen:

- Die Verordnung über klinische Prüfungen betrifft zwei gesonderte Risiken: das Risiko für die Sicherheit der Probanden und das Risiko bezüglich der Zuverlässigkeit der Daten. Das Risiko für die Probandensicherheit kann sehr unterschiedlich sein, was von einer Reihe Faktoren abhängt; dazu gehören insbesondere:

o Ausmaß der Kenntnis über das Prüfpräparat und frühere Erfahrung damit (insbesondere, ob das Prüfpräparat in der EU bereits zugelassen ist oder nicht) und

o Art der Intervention (die von einer einfachen Blutabnahme bis zu einer komplizierten Biopsie reichen kann).

- Die Richtlinie 2001/20/EG wurde scharf dafür kritisiert, dass diese Risikounterschiede darin nicht ausreichend berücksichtigt wurden. Vielmehr gelten die in der Richtlinie 2001/20/EG festgelegten Verpflichtungen und Beschränkungen weitestgehend unabhängig von dem Sicherheitsrisiko für den Probanden.

- in der vorgeschlagenen Verordnung wird auf eine angemessene Berücksichtigung der Verhältnismäßigkeit gegenüber dem Risiko geachtet.

Sponsoren, Kosponsoring, Ansprechpartner in der EU:

- Der Sponsor ist eine juristische oder natürliche Person, die für die Veranlassung und Leitung der klinischen Prüfung verantwortlich zeichnet. Immer häufiger werden klinische Prüfungen von losen Netzen von Wissenschaftlern oder wissenschaftlichen Instituten in einem oder mehreren Mitgliedstaaten initiiert. In diesen Netzen ist es mitunter schwierig – aus praktischen oder rechtlichen Gründen – festzulegen, welcher der Teilnehmer als „einziger Sponsor“ auftreten sollte. Um dieses Problem zu beheben, ohne die wirksame Beaufsichtigung einer klinischen Prüfung zu gefährden, wird mit der vorgeschlagenen Verordnung das Konzept des „Kosponsorings“ eingeführt.

Schadensersatz

- Für klinische Prüfungen, bei denen kein höheres Risiko besteht, oder dieses vernachlässigbar ist, soll von einer speziellen Entschädigungsdeckung (über eine Versicherung oder anderweitige Schadensersatzdeckung) für Probanden abgesehen werden.

- Die Mitgliedstaaten sollen verpflichtet werden, einen nationalen Entschädigungsmechanismus für Probandenschäden einzurichten, der nicht gewinnorientiert arbeitet. Nichtkommerzielle Sponsoren sollen diesen Entschädigungsmechanismus kostenfrei nutzen dürfen. Kommerzielle Sponsoren können für ihre Probanden entweder diesen nationalen Entschädigungsmechanismus in Anspruch nahmen (gegen Gebühr) oder für diese eine Versicherung abschließen. Unklar ist § 72 betreffend Schadenersatz insbesondere hinsichtlich des anzuwendenden Rechts (Divergenzen zwischen den Sprachfassungen).

Inspektionen

- Die Bestimmungen über Inspektionen beruhen weitestgehend auf der Richtlinie 2001/20/EG. Was die Inspektionskapazitäten betrifft, so enthält die vorgeschlagene Verordnung eine Rechtsgrundlage für die Durchführung von Kontrollen auf der Grundlage des EU-Acquis im Bereich der Humanarzneimittel und klinischen Prüfungen in den Mitgliedstaaten und in Drittländern durch Kommissionsbedienstete.

Auswirkungen auf EU-Haushalt:

- Die Kosten (Datenbank, Inspektoren, COM-Dienststellen etc.) werden aus dem Budget des Programms „Gesundheit für Wachstum 2014-2020“ gedeckt.

2. Stand des Verfahrens auf europäischer Ebene:

17.07.2012    EK                   Vorschlag                              COM(2012) 369 final

19.07.2012    Rat                  Übermittlung an MS            Dok. 12751/12

27.07.2012    RAG                Vorstellung durch EK

04.09.2012    RAG                Beginn der Detaildiskussion

3. Position:

Das BMG steht dem Entwurf der EK im Hinblick auf die Zielsetzung einer harmonisierten und gemeinschaftlichen Genehmigung und Abwicklung multinationaler klinischer Arzneimittelprüfungen, der Förderung des Forschungsstandorts Europa und des frühen Zugangs von PatientInnen zu innovativen Arzneimitteln im Rahmen sicherer und qualitativ hochwertiger Studien grundsätzlich positiv gegenüber.

Allerdings bestehen wegen der allzu engen und unflexiblen Fristsetzungen und der unscharfen Modalitäten der Zusammenarbeit der MS erhebliche Zweifel bezüglich der Möglichkeiten einer seriösen nationalen und EU-weiten Koordination der Bewertungen der Anträge, die zudem Mehrkosten verursachen werden. Hinsichtlich rein nationaler, insbesondere akademischer Studien scheint der Ansatz überzogen. Der Schutz der Rechtsposition der Prüfungsteilnehmer bei Schadensfällen und ihr Versicherungsschutz scheint ungenügend (Unterschiede in den Sprachfassungen!). 

4. Auswirkungen auf die österreichische Gesetzeslage:

Auswirkungen auf die derzeit in Österreich bestehende Gesetzeslage betreffen

- erforderliche Anpassungen des Arzneimittelgesetzes, insbes. des III. Abschnittes Klinische Prüfungen und teilweise des § 2a (Begriffsbestimmungen betreffend klinische Prüfungen). Das neue Genehmigungsverfahren mit seinen engen und unflexiblen Fristsetzungen wird insbesondere umfangreiche Änderungen in den Arbeitsmodalitäten der Ethikkommissionen und in deren Verfahrenseinbindung mit den Behörden erfordern. Künftig wird eine neue Aufgabenzuweisung zwischen Ethikkommissionen und Behörden im Hinblick auf die geforderte einheitliche Meinungsbildung im MS erforderlich sein.

- Es erscheint fraglich, ob das bisherige System der Ethikkommissionen aufrechterhalten werden kann.

- Da dzt. bereits in der Validierungsphase Experten-Know-how erforderlich ist und weitere fachliche Expertise entsprechend den Vorgaben umfassend und kurzfristig für nationale und multinationale Verfahren verfügbar sein muss, ist mit einem Mehraufwand bei den Personalressourcen und Administrativkosten von BASG/AGES/MEA und Ethikkommissionen zu rechnen. Ähnliches gilt für die Anträge für wesentliche Änderungen bei klinischen Prüfungen.

- Ein nationaler Entschädigungsmechanismus müsste vorgesehen werden, der für nicht-kommerzielle Sponsoren kostenlos, für kommerzielle kostenneutral sein müsste. Dies erfordert administrativen und finanziellen Mehraufwand, der dzt. schwer abschätzbar ist. Hinsichtlich Schadenersatz könnte durch den Entwurf die Rechtsposition der Prüfungsteilnehmer im eigenen Land geschwächt werden, weil nach den Vorstellungen der COM möglicherweise die Rechtslage im Land des Sponsors! (USA? China?) schlagend werden könnte.

- Va. multinationale akademische Studien können in Zukunft grundsätzlich erleichtert werden;

- Die Abwicklung der Genehmigungsverfahren mithilfe der IT-Infrastruktur der COM, deren Kosten auch von der COM getragen werden, könnte zu Kosteneinsparungen führen; das Zusammenspiel mit den IT-Systemen der MS bedarf aber noch weiterer Klärung.

5. Finanzielle Auswirkungen:

- Für die nationalen Behörden – in Österreich das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen – wird es auf Grund der strikten Fristenvorgaben und der Verpflichtung, im Zusammenhang mit jeder Beurteilung einer klinischen Prüfung einen Bewertungsbericht zu erstellen, zu personellen Mehranforderungen kommen.  Auch bei den Ethikkommissionen kann auf Grund der Fristenvorgaben mit einer einmalmonatlichen Sitzung sicherlich nicht mehr das Auslangen gefunden werden, sondern muss die Möglichkeit bestehen, bei Bedarf ad hoc innerhalb einer Woche eine Sitzung abzuhalten. Auch dies wird zu einem erhöhten administrativen Mehraufwand führen.   

- Schließlich wird der vorgeschlagenen nationale Entschädigungsmechanismus zu Mehraufwand beim Bund führen, da die Inanspruchnahme für Nicht kommerzielle Sponsoren kostenfrei sein soll. Je nach Ausgestaltung kommen neben den Kosten für Entschädigungszahlungen noch administrative Kosten für die Abwicklung von Schadensfällen dazu.

6. Verhältnismäßigkeit und Subsidiarität:

- Der vorgeschlagene Rechtsakt hat die Form einer Verordnung und ersetzt die Richtlinie 2001/20/EG. Die Rechtsform der Verordnung soll aus Sicht der EK gewährleisten, dass ein einheitliches Verfahren für die Einreichung von Anträgen auf Genehmigung klinischer Prüfungen und wesentlicher Änderungen besteht.  Dies sei insbesondere bei multinationalen klinischen Prüfungen von Bedeutung.

- Unberührt bleibt die Kompetenz der Mitgliedstaaten, etwa Regelungen für die gesetzliche Vertretung von nicht Einwilligungsfähigen Personen zu treffen, oder die Altersgrenze für Minderjährigkeit zu bestimmen, sowie Bestimmungen zu Haftungsvoraussetzungen und –umfang bei Probandenschäden festzulegen.

- Weiters bleibt es  in der Zuständigkeit der Mitgliedstaaten, die Zuständigkeiten zwischen Behörden und Ethikkommissonen zu verteilen und deren Zusammenspiel zu regeln.

- Kritische zu sehen ist die eingeschränkte Möglichkeit betroffener Mitgliedstaaten, bei multinationalen klinischen Prüfungen auf die Entscheidung der berichterstattenden Mitgliedstaates rechtlich Einfluss zu nehmen (bei Meinungsunterschieden zwischen den Mitgliedstaaten ist kein Schiedsverfahren – wie etwa bei der Zulassung im gegenseitigen Anerkennungsverfahren – vorgesehen).