ANHANG II
ALLGEMEINE ANFORDERUNGEN AN DAS DOSSIER GEMÄSS ARTIKEL 3
ALLGEMEINE BEMERKUNGEN
In diesem Anhang werden die Anforderungen geregelt, die für die Liste und die Merkmale von Untersuchungen und Informationen zu Stoffen, Mikroorganismen und Zubereitungen gelten, die gemäß Artikel 7 der Verordnung (EG) Nr. 1831/2003 gemeinsam mit dem Dossier vorzulegen sind für:
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die Zulassung eines neuen Futtermittelzusatzstoffs; |
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die Zulassung einer neuen Verwendung eines Futtermittelzusatzstoffs; |
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die Änderung einer bestehenden Zulassung eines Futtermittelzusatzstoffs; oder |
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die Verlängerung der Zulassung eines Futtermittelzusatzstoffs. |
Die Dossiers müssen eine Bewertung der Zusatzstoffe nach den heutigen Erkenntnissen ermöglichen und es erlauben zu überprüfen, ob diese Zusatzstoffe den Zulassungsbedingungen gemäß Artikel 5 der Verordnung (EG) Nr. 1831/2003 entsprechen.
Art und Umfang der vorzulegenden Untersuchungsergebnisse hängen ab von der Art des Zusatzstoffs, der Kategorie und Funktionsgruppe, der Art der Zulassung (nichtinhabergebunden oder inhabergebunden), dem Stoff selbst, den Zieltierarten und den Verwendungsbedingungen. Bei der Beurteilung, welche Untersuchungsergebnisse und Informationen gemeinsam mit dem Antrag eingereicht werden, legt der Antragsteller diesen Anhang und Anhang III zugrunde.
Fehlen oder weichen Daten im Dossier ab, die in diesem Anhang, Anhang III und Anhang IV vorgesehen sind, ist dies vom Antragsteller stichhaltig zu begründen.
Das Dossier enthält detaillierte Berichte über sämtliche durchgeführten Untersuchungen mit der Nummerierung, die dieser Anhang vorsieht. Im Dossier werden zu allen veröffentlichten wissenschaftlichen Daten, auf die Bezug genommen wird, Quellenangaben und der entsprechende Text als Kopie beigefügt; ferner beinhaltet das Dossier auch ein Exemplar aller sonstigen einschlägigen Stellungnahmen, die bereits von anerkannten wissenschaftlichen Gremien abgegeben wurden. Sind die genannten Untersuchungen bereits von einem europäischen wissenschaftlichen Gremium in Übereinstimmung mit den geltenden Gemeinschaftsvorschriften beurteilt worden, so genügt ein Verweis auf das Ergebnis dieser Beurteilung. Die Daten aus Untersuchungen, die bereits durchgeführt und veröffentlicht oder von Sachverständigen überprüft wurden, beziehen sich eindeutig auf den Zusatzstoff, um den es im Antrag auf Zulassung geht.
Die Durchführung und Dokumentation der Untersuchungen, einschließlich derer, die bereits vorgenommen und veröffentlicht oder von Sachverständigen überprüft wurden, genügt geeigneten Qualitätsstandards (z. B. der Guten Laborpraxis, GLP) gemäß der Richtlinie 2004/10/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 11. Februar 2004 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften für die Anwendung der Grundsätze der Guten Laborpraxis und zur Kontrolle ihrer Anwendung bei Versuchen mit chemischen Stoffen (1) oder geeigneten Qualitätsstandards der Internationalen Organisation für Normung (ISO).
Werden In-vivo- oder In-vitro-Untersuchungen außerhalb der Gemeinschaft durchgeführt, weist der Antragsteller nach, dass die betreffenden Einrichtungen den Grundsätzen der Guten Laborpraxis der Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung (OECD) oder ISO-Normen entsprechen.
Die Bestimmung der physikalisch-chemischen, toxikologischen und ökotoxikologischen Eigenschaften muss in Übereinstimmung mit den Verfahren gemäß der Richtlinie 67/548/EWG des Rates vom 27. Juni 1967 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften für die Einstufung, Verpackung und Kennzeichnung gefährlicher Stoffe (2), zuletzt geändert durch die Richtlinie 2004/73/EG der Kommission (3), oder mit aktualisierten, von internationalen wissenschaftlichen Gremien anerkannten Verfahren erfolgen. Die Anwendung anderer Verfahren muss begründet werden.
Es werden In-vitro-Verfahren oder Verfahren empfohlen, die die üblichen Untersuchungen an Versuchstieren verfeinern oder ersetzen oder die Zahl der bei diesen Untersuchungen eingesetzten Tiere verringern. Derartige Verfahren haben die gleiche Qualität und Aussagekraft wie die Verfahren, die sie ersetzen sollen.
Die Beschreibung der Methoden zur Analyse in Futtermitteln oder Wasser entspricht den Grundsätzen der GLP gemäß der Richtlinie 2004/10/EG und/oder der Norm EN ISO/IEC 17025. Diese Methoden genügen den Anforderungen gemäß Artikel 11 der Verordnung (EG) Nr. 882/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 29. April 2004 über amtliche Kontrollen zur Überprüfung der Einhaltung des Lebensmittel- und Futtermittelrechts sowie der Bestimmungen über Tiergesundheit und Tierschutz (4).
Jedes Dossier enthält eine für die Öffentlichkeit bestimmte und eine detaillierte wissenschaftliche Zusammenfassung, damit sich der betreffende Zusatzstoff identifizieren und charakterisieren lässt.
Jedem Dossier liegen ein Vorschlag zur Kennzeichnung gemäß Artikel 7 Absatz 3 Buchstabe e der Verordnung (EG) Nr. 1831/2003 und, falls Artikel 7 Absatz 3 Buchstabe g der Verordnung (EG) Nr. 1831/2003 Anwendung findet, ein Vorschlag für die marktbegleitende Beobachtung bei.
Sicherheitsbewertung
Diese beruht auf Untersuchungen, mit denen nachgewiesen werden soll, dass die Verwendung des Zusatzstoffs sicher ist für
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a) |
die Zieltierart, bei der für Futtermittel oder Wasser vorgesehenen Höchstdosis sowie bei mehrfacher Überschreitung dieser Höchstdosis, zur Ermittlung einer Sicherheitsspanne; |
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b) |
Verbraucher, die Lebensmittel von Tieren verzehren, denen der Zusatzstoff verabreicht wurde, oder die seine Rückstände oder seine Metaboliten enthalten. In diesem Fall wird die Sicherheit in der Regel durch die Festsetzung von Rückstandshöchstmengen (Maximum Residue Limits, MRL) und Wartezeiten auf der Grundlage einer zulässigen täglichen Dosis (Acceptable Daily Intake, ADI) oder einer zulässigen Höchstdosis (Tolerable Upper Intake Level, UL) gewährleistet. |
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c) |
Personen, die gegenüber dem Zusatzstoff bei seiner Handhabung, bei seiner Einbringung in Vormischungen, Alleinfuttermittel oder Wasser oder bei der Verwendung von Futtermitteln und Wasser, die den Zusatzstoff enthalten, durch Inhalation oder Schleimhaut-, Augen- bzw. Hautkontakt exponiert sind; |
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d) |
Tier und Mensch, in Bezug auf die Selektion und Verbreitung von Resistenzgenen gegen antimikrobielle Wirkstoffe und |
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e) |
die Umwelt, die durch den Zusatzstoff selbst oder von ihm stammende Stoffe belastet werden kann, sei es durch direkte Auswirkung und/oder durch tierische Ausscheidungen. |
Besteht ein Zusatzstoff aus mehreren Komponenten, können diese einzeln auf die Verbrauchersicherheit hin geprüft und die entsprechenden kumulativen Auswirkungen berücksichtigt werden (falls es nachweislich keine Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Komponenten gibt). Ansonsten ist die Mischung als Ganzes zu bewerten.
Bewertung der Wirksamkeit
Diese beruht auf Untersuchungen, mit denen die Wirksamkeit eines Zusatzstoffs im Hinblick auf die beabsichtigte Verwendung gemäß Artikel 6 Absatz 1 und Anhang I der Verordnung (EG) Nr. 1831/2003 nachgewiesen werden soll.
1. ABSCHNITT I: ZUSAMMENFASSUNG DES DOSSIERS
1.1. Für die Öffentlichkeit bestimmte Zusammenfassung gemäß Artikel 7 Absatz 3 Buchstabe h der Verordnung (EG) Nr. 1831/2003
Der Antragsteller reicht eine Zusammenfassung ein, aus der die wichtigsten Eigenschaften des betreffenden Zusatzstoffs hervorgehen. Diese Zusammenfassung enthält keine vertraulichen Informationen und wird wie folgt gegliedert:
1.1.1. Inhaltsverzeichnis
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a) |
Name des Antragstellers bzw. der Antragsteller; |
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b) |
Identifizierung des Zusatzstoffs; |
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c) |
Herstellungsverfahren und Analysemethoden; |
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d) |
Untersuchungen zu Sicherheit und Wirksamkeit des Zusatzstoffs; |
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e) |
Vorschlag für Anwendungsbedingungen und |
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f) |
Vorschlag für die marktbegleitende Beobachtung. |
1.1.2. Beschreibung
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a) |
Name und Anschrift des Antragstellers bzw. der Antragsteller; Diese Angaben werden in allen Fällen und unabhängig von der Art der Zulassung des Futtermittelzusatzstoffs (inhabergebunden oder nichtinhabergebunden) gemacht. Legt eine Gruppe von Antragstellern ein Dossier vor, werden die Namen aller Antragsteller angegeben. |
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b) |
Identifizierung des Zusatzstoffs Die Identifizierung des Zusatzstoffs beinhaltet je nach Art der Zulassung des Futtermittelzusatzstoffs eine Zusammenfassung der gemäß Anhang II oder III erforderlichen Informationen. Hier sind insbesondere folgende Angaben zu machen: Bezeichnung des Zusatzstoffs, vorgesehene Zuordnung zu Kategorie(n) und Funktionsgruppe(n), vorgesehene Zieltierarten/-kategorien und Dosen. |
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c) |
Herstellungsverfahren und Analysemethoden Das Herstellungsverfahren wird beschrieben. Es werden die allgemeinen Schritte der Verfahren beschrieben, mit denen der Zusatzstoff als solcher, als Bestandteil von Vormischungen und als Bestandteil von Futtermitteln im Zuge der amtlichen Kontrollen gemäß diesem Anhang und gemäß Anhang III zu analysieren ist. Gegebenenfalls werden die Schritte des Verfahrens bzw. der Verfahren beschrieben, mit dem bzw. mit denen der Zusatzstoff oder seine Metaboliten in Lebensmitteln tierischen Ursprungs im Zuge der amtlichen Kontrollen zu analysieren sind; dies erfolgt auf der Grundlage der gemäß diesem Anhang und Anhang III vorgelegten Informationen. |
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d) |
Untersuchungen zu Sicherheit und Wirksamkeit des Zusatzstoffs Auf der Grundlage der verschiedenen Untersuchungen werden Schlussfolgerungen zu Sicherheit und Wirksamkeit des Zusatzstoffs vorgelegt. Zur Untermauerung der Schlussfolgerungen des Antragstellers bzw. der Antragsteller können die Ergebnisse der Untersuchungen in Form einer Tabelle beigefügt werden. In der Zusammenfassung werden nur Untersuchungen angegeben, die gemäß Anhang III erforderlich sind. |
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e) |
Vorschlag für Anwendungsbedingungen Der bzw. die Antragsteller unterbreiten einen Vorschlag für Anwendungsbedingungen. Insbesondere macht der Antragsteller Angaben zu der in Wasser oder Futtermitteln verwendeten Dosis und beschreibt detailliert die Bedingungen für die Verwendung in Ergänzungsfuttermitteln. Auch sind Informationen erforderlich, wenn andere Verfahren zur Verabreichung oder zur Einbringung in Futtermittel oder Wasser angewendet werden. Alle besonderen Anwendungsbedingungen (z. B. in Bezug auf Unverträglichkeiten), spezielle Kennzeichnungsvorschriften sowie die Tierarten, für die der Zusatzstoff bestimmt ist, werden ebenfalls angegeben. |
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f) |
Vorschlag für die marktbegleitende Beobachtung Dieser Teil gilt nur für Zusatzstoffe, die gemäß Artikel 7 Absatz 3 Buchstabe g der Verordnung (EG) Nr. 1831/2003 nicht den Kategorien in Artikel 6 Absatz 1 Buchstaben a und b der genannten Verordnung zugeordnet werden, sowie für Zusatzstoffe, die in den Anwendungsbereich der Gemeinschaftsvorschriften für das Inverkehrbringen von Erzeugnissen fallen, die aus GVO bestehen, diese enthalten oder daraus hergestellt wurden. |
1.2. Wissenschaftliche Zusammenfassung des Dossiers
Es wird eine wissenschaftliche Zusammenfassung vorgelegt; diese enthält genaue Angaben zu allen den Antrag betreffenden Unterlagen, die in diesem Anhang und in Anhang III aufgeführt sind. Die Zusammenfassung enthält die Schlussfolgerungen des Antragstellers bzw. der Antragsteller.
In der Zusammenfassung müssen die Reihenfolge dieses Anhangs befolgt und bei jedem Teil die entsprechenden Seitenzahlen des Dossiers angegeben werden.
1.3. Verzeichnis der Unterlagen und sonstige Angaben
Der Antragsteller muss die Anzahl und die Titel der einzelnen Bände angeben, die er zur Untermauerung des Antrags vorlegt. Ein detailliertes Register mit Band- und Seitenangaben wird beigefügt.
1.4. Verzeichnis der Teile des Dossiers, für die um eine vertrauliche Behandlung ersucht wird (falls erforderlich)
Im Verzeichnis wird auf die einschlägigen Bände und Seiten des Dossiers verwiesen.
2. ABSCHNITT II: IDENTIFIZIERUNG, MERKMALE DES ZUSATZSTOFFS SOWIE ANWENDUNGSBEDINGUNGEN UND ANALYSEMETHODEN
Der Zusatzstoff muss umfassend identifiziert und charakterisiert werden.
2.1. Identifizierung des Zusatzstoffs
2.1.1. Bezeichnung des Zusatzstoffs
Gegebenenfalls wird bei Zusatzstoffen, die mit Bindung an einen bestimmten Zulassungsinhaber zugelassen werden, ein Vorschlag für die Handelsbezeichnung gemacht.
2.1.2. Vorschlag für die Zuordnung
Ausgehend von den Hauptfunktionen eines Zusatzstoffs nach Artikel 6 und Anhang I der Verordnung (EG) Nr. 1831/2003 wird ein Vorschlag für dessen Zuordnung zu einer oder mehreren Kategorien und Funktionsgruppen unterbreitet.
Es müssen alle Daten über sonstige bekannte Arten der Anwendung der gleichen Wirkstoffe oder Wirkorganismen (z. B. in Lebensmitteln, in der Human- oder Veterinärmedizin, in Landwirtschaft und Industrie) vorgelegt werden. Jede Zulassung des Wirkstoffs als Lebensmittelzusatzstoff, Futtermittelzusatzstoff oder Tierarzneimittel und jede andere Art der Zulassung muss angegeben werden.
2.1.3. Qualitative und quantitative Zusammensetzung (Wirkstoff/Wirkorganismus, sonstige Bestandteile, Verunreinigungen, Chargenstreuung)
Der Wirkstoff/Wirkorganismus bzw. die Wirkstoffe/Wirkorganismen und alle sonstigen Bestandteile des Zusatzstoffs werden aufgelistet, wobei auch der jeweilige Anteil am Gewicht des Endprodukts angegeben wird. Für den Wirkstoff/Wirkorganismus bzw. die Wirkstoffe/Wirkorganismen wird die qualitative und quantitative Chargenstreuung angegeben.
Bei Mikroorganismen wird die Anzahl der lebensfähigen Zellen oder Sporen (in KBE pro Gramm) angeführt.
Bei Enzymen werden jede angegebene (Haupt-)Aktivität und die Zahl der Einheiten jeder Aktivität im betreffenden Endprodukt beschrieben. Relevante Nebenaktivitäten werden ebenfalls erwähnt. Die Einheiten der Aktivität werden definiert, die Aktivität wird vorzugsweise angegeben in μmol Produkt, das pro Minute aus dem Substrat gebildet wird; pH-Wert und Temperatur werden ebenfalls angeführt.
Handelt es sich bei der Wirkkomponente des Zusatzstoffs um ein Mischung aus (qualitativ und quantitativ) eindeutig definierbaren Wirkstoffen/Wirkorganismen, so müssen diese getrennt beschrieben und ihr Anteil an der Mischung angegeben werden.
Andere Mischungen, bei denen die Bestandteile nicht durch eine einzige chemische Formel beschreibbar und/oder nicht alle Bestandteile identifizierbar sind, werden anhand des Bestandteils bzw. der Bestandteile, die zur Aktivität der jeweiligen Mischung beitragen, und/oder eines bzw. mehrerer typischer wichtiger Bestandteile erläutert.
Unbeschadet eines etwaigen Ersuchens der Behörde um ergänzende Informationen gemäß Artikel 8 Absatz 2 der Verordnung (EG) Nr. 1831/2003 kann der Antragsteller auf eine Beschreibung anderer Bestandteile als Wirkstoffe oder Wirkorganismen, bei denen keine Sicherheitsbedenken bestehen, verzichten; dies gilt für Zusatzstoffe, die nicht den Kategorien zootechnische Zusatzstoffe, Kokzidiostatika und Histomonostatika angehören und nicht in den Anwendungsbereich der Verordnung (EG) Nr. 1829/2003 fallen. In jedem Fall müssen sich alle Untersuchungen, die im Dossier erwähnt werden, genau auf den Zusatzstoff beziehen, für den die Zulassung beantragt wird; außerdem können Informationen über die sonstigen möglichen Zubereitungen vorgelegt werden. Ein interner Erkennungsmarker, der in Unterlagen Dritter vorkommt, ist zulässig; in diesem Fall ist eine Aufstellung aller Erkennungsmarker erforderlich, in der bestätigt wird, dass sich der bzw. die Erkennungsmarker auf die Formulierung(en) bezieht/beziehen, für die die Zulassung beantragt wird.
2.1.4. Reinheit
Der Antragsteller identifiziert und quantifiziert chemische und mikrobielle Verunreinigungen sowie Stoffe, die toxische oder andere unerwünschte Eigenschaften aufweisen, nicht absichtlich zugesetzt werden und nicht zur Wirkung des Zusatzstoffs beitragen. Bei Fermentationsprodukten bestätigt der Antragsteller darüber hinaus, dass keine Produktionsorganismen im Zusatzstoff enthalten sind. Es wird die Arbeitsvorschrift erläutert, nach der die Routineuntersuchung von Fertigungslosen auf Kontaminanten und Verunreinigungen hin erfolgt.
Alle vorgelegten Daten müssen die Beschreibung des Zusatzstoffs unterstützen.
Spezielle Anforderungen, die vom Herstellungsverfahren abhängen und den bestehenden Gemeinschaftsvorschriften entsprechen, sind nachfolgend aufgeführt.
2.1.4.1. Zusatzstoffe, deren Zulassung an einen Zulassungsinhaber gebunden ist
Bei Zusatzstoffen, deren Zulassung mit Bindung an einen bestimmten Zulassungsinhaber erfolgt, werden einschlägige Angaben über das vom Hersteller genutzte Verfahren gemacht, das auf bestehenden, für ähnliche Zwecke genutzten Standards beruht. Es können Anforderungen des Gemeinsamen FAO/WHO-Sachverständigenausschusses für Lebensmittelzusatzstoffe (Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives, JECFA) oder Anforderungen aus Zulassungen von Lebensmittelzusatzstoffen durch die Europäische Gemeinschaft herangezogen werden.
2.1.4.2. Zusatzstoffe, deren Zulassung nicht an einen Zulassungsinhaber gebunden ist
Bei Futtermittelzusatzstoffen, deren Zulassung nicht mit Bindung an einen Zulassungsinhaber erfolgt, können bestehende Standards herangezogen werden, die für ähnliche Zwecke genutzt werden oder Anforderungen an Lebensmittelzusatzstoffe beinhalten, die durch die Europäische Gemeinschaft oder den JECFA zugelassen wurden. Sind derartige Standards nicht verfügbar, oder ist dies für die Herstellung maßgeblich, so werden zumindest die folgenden Angaben gemacht und die jeweiligen Konzentrationen angegeben:
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Mikroorganismen: mikrobiologische Kontamination, Mykotoxine, Schwermetalle; |
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Fermentationsprodukte (die keine Mikroorganismen als Wirkkomponenten enthalten): Hier gelten die gleichen Anforderungen wie für Produkte von Mikroorganismen (siehe oben). Auch wird angegeben, in welchem Ausmaß das verbrauchte Nährmedium in das Endprodukt eingeht; |
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aus Pflanzen gewonnene Stoffe: mikrobiologische und botanische Kontamination (z. B. Rizinus, Unkrautsamen und insbesondere Mutterkorn), Mykotoxine, Kontamination durch Pestizide, Höchstwerte für Lösungsmittel und gegebenenfalls toxikologisch bedenkliche Stoffe, von denen bekannt ist, dass sie in der Ursprungspflanze vorkommen; |
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aus Tieren gewonnene Stoffe: mikrobiologische Kontamination, Schwermetalle und gegebenenfalls Höchstwerte für Lösungsmittel; |
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Mineralstoffe: Schwermetalle, Dioxine und polychlorierte Biphenyle; |
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Produkte, die mittels Synthese oder anderer chemischer Verfahren hergestellt werden: Alle chemischen Stoffe, die bei der Synthese zum Einsatz kommen, und alle Zwischenprodukte, die im Endprodukt verbleiben, werden mit der jeweiligen Konzentration angegeben. |
Die Auswahl der Mykotoxine für die Analyse erfolgt gegebenenfalls nach den einzelnen Matrices.
2.1.5. Physikalische Form jeder Zusatzstoffformulierung
Bei festen Zubereitungen werden Angaben gemacht zur Verteilung der Teilchengröße, zu Teilchenform, Dichte, Schüttdichte, Staubbildungspotenzial und zur Nutzung von Verfahren, die die physikalischen Eigenschaften beeinflussen. Bei flüssigen Zubereitungen werden Daten zu Viskosität und Oberflächenspannung angeführt. Ist ein Zusatzstoff für die Anwendung in Wasser bestimmt, so wird die Löslichkeit oder Dispergierbarkeit nachgewiesen.
2.2. Charakterisierung des Wirkstoffs/Wirkorganismus bzw. der Wirkstoffe/Wirkorganismen
2.2.1. Beschreibung
Die Eigenschaften des Wirkstoffs oder Wirkorganismus werden beschrieben. Dazu gehören Reinheit und Ursprung des Wirkstoffs oder Wirkorganismus sowie etwaige sonstige einschlägige Eigenschaften.
2.2.1.1. Chemische Stoffe
Bei chemisch definierten Stoffen werden die chemische Kurzbezeichnung, die chemische Bezeichnung nach der Nomenklatur der Internationalen Union für reine und angewandte Chemie (International Union of Pure and Applied Chemistry, IUPAC), sonstige internationale Freinamen, Abkürzungen und/oder die CAS-Nummer (Chemical Abstracts Service) angegeben. Strukturformel, Summenformel und Molmasse müssen ebenfalls aufgeführt werden.
Bei chemisch definierten Verbindungen, die als Aromastoffe verwendet werden, wird die FLAVIS-Nummer in Verbindung mit der entsprechenden chemischen Gruppe genannt. Bei pflanzlichen Extrakten müssen die phytochemischen Marker angegeben werden.
Mischungen, bei denen die Bestandteile nicht durch eine einzige chemische Formel beschreibbar und/oder nicht alle Bestandteile identifizierbar sind, werden anhand des Bestandteils bzw. der Bestandteile, die zur Aktivität der jeweiligen Mischung beitragen, und/oder eines bzw. mehrerer typischer wichtiger Bestandteile charakterisiert. Markerverbindungen sollten identifiziert werden, damit sich die Stabilität bewerten lässt und die Rückverfolgbarkeit sichergestellt ist.
Bei Enzymen und Enzymzubereitungen werden für jede angegebene Aktivität die Nummer und der systematische Name angegeben, die von der Internationalen Vereinigung für Biochemie und Molekularbiologie (International Union of Biochemistry, IUB) in der jüngsten Ausgabe der Nomenklatur der Enzyme vorgeschlagen werden. Für noch nicht enthaltene Aktivitäten wird ein systematischer Name verwendet, der den Regeln der IUB-Nomenklatur folgt. Trivialnamen sind zulässig, sofern sie eindeutig sind, konsequent im gesamten Dossiers verwendet werden und an der Stelle, wo sie zum ersten Mal im Dossier erscheinen, eindeutig mit dem systematischen Namen und der Nummer der IUB in Beziehung gesetzt werden. Bei jeder Enzymaktivität muss der biologische Ursprung angegeben werden.
Ebenfalls beschrieben wird der mikrobielle Ursprung chemischer Stoffe, die durch Fermentation hergestellt werden (siehe 2.2.1.2 „Mikroorganismen“).
2.2.1.2. Mikroorganismen
Bei allen Mikroorganismen wird der Ursprung angeführt, unabhängig davon, ob sie als Produkt oder als Produktionsstamm genutzt werden.
Bei Mikroorganismen, die als Produkt oder als Produktionsstamm genutzt werden, werden etwaige Veränderungen angegeben. Für jeden Mikroorganismus werden Name und taxonomische Einordnung gemäß den aktuellen veröffentlichten internationalen Nomenklaturen aufgeführt. Mikroorganismen-Stämme werden bei einer international anerkannten Kulturensammlung (vorzugsweise in der Europäischen Union) hinterlegt und von dieser für die zugelassene Haltbarkeitsdauer des Zusatzstoffs aufbewahrt. Es muss ein Nachweis über die Hinterlegung bei der Sammlung vorgelegt werden, aus dem die Hinterlegungsnummer des jeweiligen Stamms ersichtlich ist. Ferner werden alle relevanten morphologischen, physiologischen und molekularen Eigenschaften beschrieben, die erforderlich sind, um den Stamm eindeutig identifizieren und seine genetische Stabilität bestätigen zu können. Im Fall von GVO werden die genetischen Veränderungen erläutert. Der spezifische Erkennungsmarker jedes GVO gemäß der Verordnung (EG) Nr. 65/2004 der Kommission vom 14. Januar 2004 über ein System für die Entwicklung und Zuweisung spezifischer Erkennungsmarker für genetisch veränderte Organismen wird ebenfalls angegeben.
2.2.2. Relevante Eigenschaften
2.2.2.1. Chemische Stoffe
Es werden die physikalischen und chemischen Eigenschaften beschrieben. Gegebenenfalls werden angegeben: Dissoziationskonstante, pKa, elektrostatische Eigenschaften, Schmelzpunkt, Siedepunkt, Dichte, Dampfdruck, Löslichkeit in Wasser und organischen Lösungsmitteln, KOW und Kd/KOC, Massen- und Absorptionsspektren, NMR-Daten, etwaige Isomere und alle sonstigen einschlägigen physikalischen Eigenschaften.
Durch Fermentation gewonnene Stoffe besitzen keine antimikrobiellen Eigenschaften, die für die Verwendung von Antibiotika bei Mensch oder Tier von Belang sind.
2.2.2.2. Mikroorganismen
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Toxine und Virulenzfaktoren Es wird nachgewiesen, dass keine oder keine bedenklichen Toxine oder Virulenzfaktoren vorhanden sind. Bakterienstämme einer taxonomischen Einheit, in der von bestimmten Arten bekannt ist, dass sie Toxine oder andere Virulenzfaktoren produzieren können, werden geeigneten Untersuchungen unterzogen, damit auf molekularer und gegebenenfalls zellulärer Ebene nachgewiesen wird, dass es keinen Grund für Bedenken gibt. Mikroorganismen-Stämme, deren sichere Verwendung in der Vergangenheit nicht nachgewiesen und deren Biologie noch immer kaum bekannt ist, erfordern eine vollständige Reihe toxikologischer Untersuchungen. |
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Produktion von Antibiotika und Antibiotikaresistenz Mikroorganismen, die als Zusatzstoff oder als Produktionsstamm eingesetzt werden, besitzen keine antibiotischen Eigenschaften oder sind nicht in der Lage, antibiotische Stoffe zu produzieren, die als Antibiotika für Mensch und Tier verwendet werden. Zur Verwendung als Zusatzstoffe bestimmte Mikroorganismen-Stämme vergrößern nicht den Bestand an Genen für Antibiotikaresistenzen, der bereits in der Darmflora von Tieren und in der Umwelt vorhanden ist. Folglich werden alle Bakterienstämme auf Resistenz gegen Antibiotika hin untersucht, die in der Human- und Veterinärmedizin zum Einsatz kommen. Bei Feststellung einer Resistenz werden die entsprechende genetische Grundlage und die Wahrscheinlichkeit der Übertragung auf andere im Darm lebende Organismen ermittelt. Mikroorganismen-Stämme, die eine Resistenz gegen antimikrobielle Wirkstoffe entwickelt haben, kommen nicht als Futtermittelzusatzstoffe zum Einsatz, es sei denn, es lässt sich nachweisen, dass die Resistenz das Ergebnis einer oder mehrerer Chromosomen-Mutationen und nicht übertragbar ist. |
2.3. Herstellungsverfahren einschließlich etwaiger besonderer Behandlungsverfahren
Zur Erläuterung der entscheidenden Verfahrensschritte, die sich auf die Reinheit des Wirkstoffs/Wirkorganismus bzw. der Wirkstoffe/Wirkorganismen oder des Zusatzstoffs auswirken können, wird das Herstellungsverfahren beschrieben. Ein Sicherheitsdatenblatt über die bei der Herstellung genutzten chemischen Stoffe wird vorgelegt.
2.3.1. Wirkstoff/Wirkorganismus bzw. Wirkstoffe/Wirkorganismen
Das Herstellungsverfahren (z. B. Synthese, Fermentation, Kultivierung, Extraktion aus organischen Stoffen oder Destillation), das für die Zubereitung des Wirkstoffs/Wirkorganismus bzw. der Wirkstoffe/Wirkorganismen des Zusatzstoffs dient, wird — gegebenenfalls mittels eines Ablaufdiagramms — erläutert. Die Zusammensetzung der Fermentations- bzw. Kulturmedien wird angegeben. Reinigungsverfahren werden im Detail beschrieben.
Bei genetisch veränderten Mikroorganismen, die in geschlossenen Systemen gezüchtet werden und als Ausgangsstoffe von Zusatzstoffen dienen, findet die Richtlinie 90/219/EG des Rates (5) Anwendung. Ebenfalls beschrieben werden die Fermentationsverfahren (Kulturmedien, Fermentationsbedingungen, Aufarbeitung der Fermentationsprodukte).
2.3.2. Zusatzstoff
Die Herstellung des Zusatzstoffs wird ausführlich erläutert. Die wichtigsten Schritte der Zusatzstoffzubereitung werden — gegebenenfalls mittels eines Ablaufdiagramms — beschrieben, einschließlich des Schritts bzw. der Schritte, mit dem bzw. mit denen der Wirkstoff/Wirkorganismus bzw. die Wirkstoffe/Wirkorganismen und andere Bestandteile eingebracht werden, und einschließlich weiterer Verarbeitungsschritte, die die Zubereitung des Zusatzstoffs beeinflussen.
2.4. Physikalisch-chemische und technologische Eigenschaften des Zusatzstoffs
2.4.1. Stabilität
Die Stabilität wird im Allgemeinen mittels weiterer Analysen des Wirkstoffs/Wirkorganismus bzw. der Wirkstoffe/Wirkorganismen oder ihrer Aktivität/Lebensfähigkeit gemessen. Bei Enzymen kann die Stabilität als Verlust der Enzymaktivität, bei Mikroorganismen als Verlust der Lebensfähigkeit, bei Aromastoffen als Grad der Flüchtigkeit ausgedrückt werden. Bei anderen chemischen Mischungen/Extrakten lässt sich die Stabilität bewerten, indem die Konzentration eines oder mehrerer geeigneter Marker beobachtet wird.
Stabilität des Zusatzstoffs
Es wird die Stabilität jeder Formulierung des Zusatzstoffs bei Exposition gegenüber unterschiedlichen Umgebungsfaktoren (Licht, Temperatur, pH-Wert, Feuchtigkeit, Sauerstoff und Verpackungsmaterial) untersucht. Die erwartete Haltbarkeitsdauer des Zusatzstoffs in der in Verkehr gebrachten Form sollte auf mindestens zwei Szenarien beruhen, die das wahrscheinliche Spektrum an Verwendungsbedingungen abdecken (zum Beispiel einen Bereich zwischen 25 oC bei 60 % relative Luftfeuchtigkeit und 40 oC bei 75 % relative Luftfeuchtigkeit).
Stabilität des Zusatzstoffs in Vormischungen und Futtermitteln
Mit Ausnahme von Aromastoffen wird bei Zusatzstoffen, die in Vormischungen und Futtermitteln enthalten sind, die Stabilität jeder Formulierung untersucht; hierbei werden für die Vormischungen und Futtermittel gemeinsame Herstellungs- und Lagerbedingungen zugrunde gelegt. Untersuchungen zur Stabilität in Vormischungen erstrecken sich über einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten. Die Stabilität wird vorzugsweise in Vormischungen getestet, die Spurenelemente enthalten; ist dies nicht der Fall, sollte der Zusatzstoff mit dem Hinweis „nicht mit Spurenelementen zu vermischen“ gekennzeichnet werden.
Untersuchungen zur Stabilität in Futtermitteln erstrecken sich über einen Zeitraum von mindestens drei Monaten. Im Allgemeinen wird die Stabilität (einschließlich des Einflusses des Pelletierens oder anderer Formen der Behandlung) in Nassfutter und pelletierten Futtermitteln in Bezug auf die laut Antrag wichtigste Tierart untersucht.
Bei Zusatzstoffen, die zur Verwendung in Wasser bestimmt sind, muss die Stabilität jeder Formulierung unter praxisnahen Bedingungen in Wasser getestet werden.
Bei einem Stabilitätsverlust und je nach Bedarf werden potenzielle Abbau- bzw. Zersetzungsprodukte beschrieben.
Es werden Analysedaten vorgelegt, die zumindest eine Beobachtung zu Beginn und eine Beobachtung am Ende der Haltbarkeitsdauer umfassen.
Erforderlichenfalls enthalten die Untersuchungsergebnisse ausführliche Angaben zur quantitativen und qualitativen Zusammensetzung der Vormischungen oder Futtermittel, die bei den Untersuchungen genutzt wurden.
2.4.2. Homogenität
Bei anderen Futtermittelzusatzstoffen als Aromastoffen muss nachgewiesen werden, dass sich der Futtermittelzusatzstoff in Vormischungen, Futtermitteln oder Wasser homogen verteilen kann.
2.4.3. Sonstige Eigenschaften
Ebenfalls erläutert werden müssen sonstige Eigenschaften, wie etwa Staubbildungspotenzial, elektrostatische Eigenschaften oder Dispergierbarkeit in Flüssigkeiten.
2.4.4. Physikalisch-chemische Unverträglichkeiten oder Wechselwirkungen
Möglicherweise zu erwartende physikalisch-chemische Unverträglichkeiten oder Wechselwirkungen mit Futtermitteln, Trägern, anderen zugelassenen Zusatzstoffen oder Arzneimitteln müssen angegeben werden.
2.5. Für den Zusatzstoff geltende Anwendungsbedingungen
2.5.1. Vorgesehene Verwendung in der Tierernährung
Die Tierarten oder Tierkategorien sowie die Altersgruppe oder Produktionsstufe der Tiere werden in Übereinstimmung mit den Kategorien in Anhang IV dieser Verordnung aufgeführt. Auf mögliche Kontraindikationen wird hingewiesen. Die vorgesehene Verwendung in Futtermitteln oder Wasser wird dargelegt.
Bei Vormischungen, Futtermitteln oder Tränkwasser müssen ausführliche Angaben zum vorgesehenen Verfahren der Verabreichung und zur zugesetzten Menge gemacht werden. Zusätzlich müssen gegebenenfalls die vorgesehene Dosis in Alleinfuttermitteln, die vorgesehene Verabreichungsdauer und die vorgesehene Wartezeit angeführt werden. Wird eine besondere Verwendung eines Zusatzstoffs in Ergänzungsfuttermitteln vorgeschlagen, ist eine entsprechende Begründung erforderlich.
2.5.2. Informationen über die Sicherheit von Anwendern/Arbeitnehmern
2.5.2.1. Chemische Stoffe
Es muss ein Sicherheitsdatenblatt vorgelegt werden, dessen Format der Richtlinie 91/155/EWG der Kommission vom 5. März 1991 zur Festlegung der Einzelheiten eines besonderen Informationssystems für gefährliche Zubereitungen gemäß Artikel 10 der Richtlinie 88/379/EWG des Rates (6) entspricht. Erforderlichenfalls werden Maßnahmen zur Verhütung berufsbedingter Risiken und Schutzmaßnahmen bei der Herstellung, Handhabung, Verwendung und Entsorgung vorgeschlagen.
2.5.2.2. Mikroorganismen
Es wird eine Einstufung gemäß der Richtlinie 2000/54/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 18. September 2000 über den Schutz der Arbeitnehmer gegen Gefährdung durch biologische Arbeitsstoffe bei der Arbeit (Siebte Einzelrichtlinie im Sinne von Artikel 16 Absatz 1 der Richtlinie 89/391/EWG) (7) vorgelegt. Bei Mikroorganismen, die nicht der Gruppe 1 in dieser Richtlinie angehören, werden die Kunden informiert, damit diese die einschlägigen Schutzmaßnahmen für ihre Arbeitnehmer ergreifen können, wie dies in Artikel 3 Absatz 2 der genannten Richtlinie festgelegt ist.
2.5.2.3. Anforderungen an die Kennzeichnung
Unbeschadet der Bestimmungen über die Kennzeichnung und Verpackung gemäß Artikel 16 der Verordnung (EG) Nr. 1831/2003 werden etwaige spezifische Kennzeichnungsanforderungen und gegebenenfalls spezifische Bedingungen für Verwendung und Handhabung (einschließlich bekannter Unverträglichkeiten und Kontraindikationen) sowie Anweisungen für die ordnungsgemäße Verwendung angeführt.
2.6. Analysemethoden und Referenzproben
Angaben über die Analysemethoden werden laut den Empfehlungen der ISO zur Normengestaltung (d. h. gemäß der Norm ISO 78-2) gemacht.
Gemäß der Verordnung (EG) Nr. 1831/2003 und der Verordnung (EG) Nr. 378/2005 werden die in diesem Unterabschnitt erwähnten Analysemethoden durch das GRL evaluiert. Das GRL legt der Behörde einen Evaluierungsbericht vor, aus dem ersichtlich ist, ob sich diese Methoden für amtliche Kontrollen des Futtermittelzusatzstoffs eignen, für den der Antrag gestellt wird. Das GRL konzentriert sich bei der Evaluierung auf die in den Unterabschnitten 2.6.1 und 2.6.2 genannten Methoden.
Wenn für den Stoff, für den der Antrag gestellt wird, in der Verordnung (EWG) Nr. 2377/90 des Rates vom 26. Juni 1990 zur Schaffung eines Gemeinschaftsverfahrens für die Festsetzung von Höchstmengen für Tierarzneimittelrückstände in Nahrungsmitteln tierischen Ursprungs (8) eine Rückstandshöchstmenge festgelegt wurde, evaluiert das GRL nicht die in Unterabschnitt 2.6.2 aufgeführten Methoden. Der Antragsteller verfasst Unterabschnitt 2.6.2 nach dem gleichen Verfahren und mit den Angaben und Einzelheiten (einschließlich aktualisierter Informationen) wie für die Vorlage bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMEA) gemäß Anhang V der Verordnung (EWG) Nr. 2377/90 und in Übereinstimmung mit der Veröffentlichung „Notice to Applicants and Guideline“, Band 8 der Reihe „The rules governing medicinal products in the European Union“.
Die unter 2.6.3 aufgeführten Analysemethoden können ebenfalls evaluiert werden, falls das GRL, die Behörde oder die Kommission dies für erforderlich hält.
Gemäß der Verordnung (EG) Nr. 378/2005 übermittelt der Antragsteller dem GRL auf direktem Weg Referenzproben vor der Evaluierung der technischen Unterlagen und Ersatzproben vor dem Ende der Haltbarkeitsdauer.
Die Antragsteller stützen sich auf die ausführlichen Leitlinien des GRL gemäß Artikel 12 der Verordnung (EG) Nr. 378/2005.
2.6.1. Methoden zur Analyse des Wirkstoffs
Es werden die qualitative(n) und gegebenenfalls die quantitative(n) Analysemethode(n) zur Überprüfung der Einhaltung der vorgesehenen Mindest- oder Höchstdosis genau beschrieben, in der der Wirkstoff/Wirkorganismus bzw. die Wirkstoffe/Wirkorganismen im Zusatzstoff, in Vormischungen, Futtermitteln und gegebenenfalls Wasser enthalten sind.
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2.6.1.1. |
Diese Methoden genügen den Anforderungen, die gemäß Artikel 11 der Verordnung (EG) Nr. 882/2004 für Analysemethoden bei amtlichen Kontrollen gelten. Insbesondere müssen sie zumindest eine der folgenden Anforderungen erfüllen:
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2.6.1.2. |
In der detaillierten Beschreibung der Methode(n) wird auf die entsprechenden Kriterien gemäß Anhang III der Verordnung (EG) Nr. 882/2004 eingegangen. |
|
2.6.1.3. |
Die Leistungsmerkmale betriebsintern validierter Methoden werden überprüft, indem ein zweites, zugelassenes und unabhängiges Labor die Methoden testet. Die Ergebnisse solcher Tests werden zusammen mit etwaigen anderen Angaben vorgelegt, die für die Anwendung der Methode durch ein Labor für amtliche Kontrollen sprechen. Gehört das zweite Labor gemäß der Verordnung (EG) Nr. 378/2005 zum Verband der das GRL unterstützenden nationalen Referenzlabors, so übermittelt es dem GRL eine Interessenerklärung, sobald das GRL den Antrag erhalten hat, erläutert darin seine Arbeit in Bezug auf den Antrag und beteiligt sich nicht an der Evaluierung dieses Antrags und der vom Antragsteller eingereichten Unterlagen; dies erfolgt aus Gründen der Unabhängigkeit. |
|
2.6.1.4. |
In seinem Evaluierungsbericht für die Behörde kann das GRL geeignete Kriterien gemäß Anhang III der Verordnung (EG) Nr. 882/2004 auswählen. |
|
2.6.1.5. |
Die Leistungskriterien in Bezug auf Methoden für bestimmte Gruppen von Stoffen (etwa Enzyme) können in den ausführlichen Leitlinien festgelegt werden, die das GRL nach Artikel 12 der Verordnung (EG) Nr. 378/2005 erstellt. |
2.6.2. Analysemethoden zur Ermittlung der Rückstände des Zusatzstoffs oder seiner Metaboliten in Lebensmitteln
Es werden die qualitative(n) und quantitative(n) Analysemethode(n) zur Bestimmung der Markerrückstände und/oder Metaboliten des Zusatzstoffs in Zielgeweben und tierischen Erzeugnissen genau beschrieben.
|
2.6.2.1. |
Diese Methoden genügen den Anforderungen, die gemäß Artikel 11 der Verordnung (EG) Nr. 882/2004 für Analysemethoden bei amtlichen Kontrollen gelten. Insbesondere müssen sie zumindest eine der in Unterabschnitt 2.6.1.1 aufgeführten Anforderungen erfüllen. |
|
2.6.2.2. |
In der detaillierten Beschreibung der Methode(n) wird auf die entsprechenden Kriterien gemäß Anhang III der Verordnung (EG) Nr. 882/2004 eingegangen und den Anforderungen der Entscheidung 2002/657/EG der Kommission (10) Rechnung getragen. Gegebenenfalls werden die Leistungskriterien berücksichtigt, die in Entscheidungen der Kommission über Analysemethoden zum Nachweis bestimmter Stoffe und ihrer Rückstände in lebenden Tieren gemäß der Richtlinie 96/23/EG des Rates geregelt sind. Die für jede Methode geltende Bestimmungsgrenze (Limit Of Quantification, LOQ) darf nicht mehr als die Hälfte der entsprechenden Rückstandshöchstmenge ausmachen und muss in einem Bereich zwischen der halben und doppelten Rückstandshöchstmenge validiert werden. |
|
2.6.2.3. |
Die Leistungsmerkmale betriebsintern validierter Methoden werden überprüft, indem ein zweites, zugelassenes und unabhängiges Labor die Methoden testet. Die Ergebnisse solcher Tests werden vorgelegt. Gehört das zweite Labor gemäß der Verordnung (EG) Nr. 378/2005 zum Verband der das GRL unterstützenden nationalen Referenzlabors, so übermittelt es dem GRL eine Interessenerklärung, sobald das GRL den Antrag erhalten hat, erläutert darin seine Arbeit in Bezug auf den Antrag und beteiligt sich nicht an der Evaluierung dieses Antrags und der vom Antragsteller eingereichten Unterlagen; dies erfolgt aus Gründen der Unabhängigkeit. |
|
2.6.2.4. |
In seinem Evaluierungsbericht für die Behörde kann das GRL aus den Kriterien in Unterabschnitt 2.6.2.2 geeignete Kriterien auswählen. |
|
2.6.2.5. |
Die Leistungskriterien in Bezug auf Methoden für bestimmte Gruppen von Stoffen (etwa Enzyme) können in den ausführlichen Leitlinien festgelegt werden, die das GRL nach Artikel 12 der Verordnung (EG) Nr. 378/2005 erstellt. |
2.6.3. Analysemethoden zur Identifizierung und Charakterisierung des Zusatzstoffs
Der Antragsteller beschreibt die Methoden zur Bestimmung der in den Unterabschnitten 2.1.3, 2.1.4, 2.1.5, 2.2.2, 2.4.1, 2.4.2, 2.4.3 und 2.4.4 aufgeführten Eigenschaften.
In Übereinstimmung mit Anhang II der Verordnung (EG) Nr. 1831/2003, geändert durch die Verordnung (EG) Nr. 378/2005, können die in diesem Unterabschnitt beschriebenen Methoden ebenfalls evaluiert werden, falls das GRL, die Behörde oder die Kommission dies zur Bewertung des Antrags für erforderlich hält.
Die in diesem Unterabschnitt beschriebenen Methoden sollten nach Möglichkeit international anerkannt sein. Nicht international anerkannte Methoden bedürfen einer vollständigen Erläuterung. In diesen Fällen führen zugelassene unabhängige Labors Untersuchungen durch und dokumentieren diese; hierbei kommen einschlägige Qualitätsstandards (z. B. die in der Richtlinie 2004/10/EG festgelegte GLP oder ISO-Normen) zur Anwendung.
Die Methoden zur Identifizierung und Charakterisierung des Zusatzstoffs genügen den Anforderungen, die gemäß Artikel 11 der Verordnung (EG) Nr. 882/2004 für Analysemethoden bei amtlichen Kontrollen gelten, insbesondere dann, wenn es entsprechende Rechtsvorschriften gibt (z. B. in Bezug auf Verunreinigungen, unerwünschte Stoffe).
3. ABSCHNITT III: UNTERSUCHUNGEN ZUR SICHERHEIT DES ZUSATZSTOFFS
In diesem Abschnitt und in den speziellen Anhängen geht es um Untersuchungen, mit denen folgende Punkte bewertet werden sollen:
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— |
die Anwendungssicherheit des Zusatzstoffs bei den Zieltierarten; |
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— |
etwaige Risiken aufgrund der Selektion und/oder Übertragung von Antibiotikaresistenz sowie der erhöhten Persistenz und Ausscheidung im Darm vorkommender Krankheitserreger; |
|
— |
die Risiken für die Verbraucher, die sich aus dem Verzehr von Lebensmitteln ergeben könnten, die aus Tieren gewonnen werden, denen mit dem Zusatzstoff versetzte oder behandelte Futtermittel verfüttert wurden, oder die Risiken für die Verbraucher, die sich aus dem Verzehr von Lebensmitteln ergeben könnten, die Rückstände oder Metaboliten des Zusatzstoffs enthalten; |
|
— |
die Risiken durch Inhalation oder Schleimhaut-, Augen- bzw. Hautkontakt für Personen, die mit dem Zusatzstoff als solchem bzw. als Bestandteil einer Vormischung oder eines Futtermittels umgehen und |
|
— |
die Risiken schädlicher Auswirkungen auf die Umwelt durch den Zusatzstoff selbst oder von ihm stammende Stoffe, sei es durch direkte Auswirkung und/oder tierische Ausscheidungen. |
3.1. Untersuchungen zur Anwendungssicherheit des Zusatzstoffs bei den Zieltierarten
In diesem Unterabschnitt geht es um Untersuchungen, mit denen Folgendes bewertet werden soll:
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— |
die Sicherheit der Verwendung des Zusatzstoffs für die Zieltierarten selbst und |
|
— |
etwaige Risiken aufgrund der Selektion und/oder Übertragung von Antibiotikaresistenz sowie der erhöhten Persistenz und Ausscheidung im Darm vorkommender Krankheitserreger. |
3.1.1. Untersuchungen zur Toleranz bei den Zieltierarten
Der Zweck eines Toleranztests ist eine begrenzte Beurteilung der kurzfristigen Toxizität des Zusatzstoffs für die Zieltiere. Ein weiterer Zweck ist auch die Bestimmung einer Sicherheitsspanne, für den Fall, dass der Zusatzstoff in höheren als den empfohlenen Dosen aufgenommen wird. Derartige Toleranztests müssen durchgeführt werden und sollen belegen, dass der Zusatzstoff für jede Zieltierart bzw. –kategorie sicher ist, für die der Antrag gestellt wird. In manchen Fällen ist es zulässig, bestimmte Teile des Toleranztests in eine der Wirksamkeitsstudien einfließen zu lassen, sofern die für die Toleranztests geltenden Anforderungen (nachfolgend aufgeführt) erfüllt sind. Alle in diesem Abschnitt beschriebenen Untersuchungen müssen sich auf den in Abschnitt II erläuterten Zusatzstoff beziehen.
3.1.1.1. Für die Durchführung eines Toleranztests sind mindestens drei Tiergruppen erforderlich:
|
— |
eine Gruppe, der der Zusatzstoff nicht verabreicht wurde; |
|
— |
eine Gruppe, der die empfohlene Höchstdosis verabreicht wurde und |
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— |
eine Versuchsgruppe, der ein Mehrfaches der empfohlenen Höchstdosis verabreicht wurde. |
Der Versuchsgruppe wird im Allgemeinen das Zehnfache der empfohlenen Höchstdosis verabreicht. Die Versuchstiere werden routinemäßig auf visuelle Anzeichen klinischer Wirkungen untersucht; ferner werden die Leistungsmerkmale, gegebenenfalls die Qualität des Produkts, die Hämatologie und Blutchemie sowie andere Parameter beobachtet, die wahrscheinlich in Zusammenhang mit den biologischen Eigenschaften des Zusatzstoffs stehen. Wichtige Endpunkte, die aus toxikologischen Untersuchungen an Versuchstieren bekannt sind, werden berücksichtigt. In diesem Unterabschnitt werden auch etwaige schädliche Auswirkungen erwähnt, die im Zuge von Wirksamkeitsstudien festgestellt wurden. Unerklärliche Todesfälle im Rahmen der Toleranztests werden durch Obduktion und gegebenenfalls histologisch untersucht.
Wenn nachgewiesen werden kann, dass das Hundertfache der empfohlenen Höchstdosis toleriert wird, ist keine Untersuchung der Hämatologie und Blutchemie notwendig. Wird der Zusatzstoff nur in einer Menge unterhalb des Zehnfachen der empfohlenen Höchstdosis toleriert, so wird die Untersuchung derart konzipiert, dass eine Sicherheitsspanne für den Zusatzstoff berechnet werden kann; darüber hinaus werden (mittels Obduktion, gegebenenfalls anhand histologischer und anderer geeigneter Kriterien) zusätzliche Endpunkte vorgesehen.
Für manche Zusatzstoffe ist je nach Toxizität und Stoffwechsel oder Verwendung die Durchführung von Toleranztests nicht erforderlich.
Bei der Auswahl des Versuchsdesigns muss für eine ausreichende statistische Aussagekraft gesorgt werden.
3.1.1.2. Dauer von Toleranztests
Tabelle 1
Dauer von Toleranztests: Schweine
|
Zieltiere |
Dauer der Tests |
Merkmal der Zieltiere |
|
Saugferkel |
14 Tage |
Vorzugsweise ab dem 14. Lebenstag bis zum Absetzen |
|
Ferkel (abgesetzt) |
42 Tage |
Bis 42 Tage nach dem Absetzen |
|
Mastschweine |
42 Tage |
Anfangsgewicht ≤35 kg |
|
Zuchtsauen |
Ein Reproduktionszyklus |
Von der Besamung bis zum Ende der Absetzperiode |
Bezieht sich der Antrag auf Saugferkel und abgesetzte Ferkel, wird eine Testkombination (14 Tage bei Saugferkeln und 28 Tage bei abgesetzten Ferkeln) als ausreichend erachtet. Wurde die Toleranz bei abgesetzten Ferkeln bereits nachgewiesen, ist kein gesonderter Test an Mastschweinen erforderlich.
Tabelle 2
Dauer von Toleranztests: Geflügel
|
Zieltiere |
Dauer der Tests |
Merkmal der Zieltiere |
|
Masthühner/Junghennen |
35 Tage |
Nach dem Schlupf |
|
Legehennen |
56 Tage |
Vorzugsweise während des ersten Drittels der Legeperiode |
|
Masttruthühner |
42 Tage |
Nach dem Schlupf |
Daten über die Toleranz bei Masthühnern oder Masttruthühnern können als Nachweis für Hühner oder Truthühner verwendet werden, die zu Lege- oder Zuchtzwecken aufgezogen werden.
Tabelle 3
Dauer von Toleranztests: Rinder
|
Zieltiere |
Dauer der Tests |
Merkmal der Zieltiere |
|
Mastkälber |
28 Tage |
Anfangsgewicht ≤70 kg |
|
Aufzuchtkälber Mast- oder Zuchtrinder |
42 Tage |
|
|
Milchkühe |
56 Tage |
|
Bezieht sich der Antrag auf Aufzuchtkälber und Zuchtrinder, wird eine Testkombination (Testzeitraum von jeweils 28 Tagen) als ausreichend erachtet.
Tabelle 4
Dauer von Toleranztests: Schafe
|
Zieltiere |
Dauer der Tests |
Merkmal der Zieltiere |
|
Aufzuchtlämmer und Mastlämmer |
28 Tage |
|
Tabelle 5
Dauer von Toleranztests: Salmonidae und andere Fische
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Zieltiere |
Dauer der Tests |
Merkmal der Zieltiere |
|
Lachse und Forellen |
90 Tage |
|
Als Alternative zu einer Versuchsdauer von 90 Tagen könnte eine Untersuchung durchgeführt werden, bei der die Fische ihr Anfangsgewicht zu Beginn des Tests zumindest verdoppeln.
Ist der Zusatzstoff nur für die Verwendung in Zuchtbeständen bestimmt, werden die Toleranztests möglichst kurz vor oder nach der Laichzeit durchgeführt. Die Toleranztests dauern 90 Tage; besonderes Augenmerk wird auf das Überleben und die Qualität des Laichs gelegt.
Tabelle 6
Dauer von Toleranztests: Heimtiere und sonstige nicht der Lebensmittelgewinnung dienende Tiere
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Zieltiere |
Dauer der Tests |
Merkmal der Zieltiere |
|
Hunde und Katzen |
28 Tage |
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Tabelle 7
Dauer von Toleranztests: Kaninchen
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Zieltiere |
Dauer der Tests |
Merkmal der Zieltiere |
|
Mastkaninchen |
28 Tage |
|
|
Weibliche Zuchtkaninchen |
Ein Reproduktionszyklus |
Von der Besamung bis zum Ende der Absetzperiode |
Bezieht sich der Antrag auf Saug- und Jungkaninchen, wird eine Dauer von 49 Tagen (beginnend eine Woche nach der Geburt) als ausreichend erachtet; der Test muss an den weiblichen Kaninchen bis zum Absetzen durchgeführt werden.
Wird ein Futtermittel für eine bestimmte Dauer verabreicht, die kürzer ist als die, die sich aus der Definition der Tierkategorie ergibt, erfolgt dies entsprechend den vorgesehenen Verwendungsbedingungen. Allerdings darf der Beobachtungszeitraum nicht kürzer als 28 Tage sein, wobei der einschlägige Endpunkt (z. B. bei Zuchtsauen die Anzahl der lebend geborenen Ferkel unter Beachtung der Trächtigkeitsdauer, oder die Anzahl und das Gewicht der abgesetzten Ferkel unter Berücksichtigung der Laktationsperiode) in die Beobachtung einzubeziehen ist.
3.1.1.3. Versuchsbedingungen
Über jeden einzelnen Test wird ein Bericht vorgelegt, der Angaben zu allen Versuchsgruppen enthält. Das Versuchsprotokoll wird sorgfältig angefertigt und enthält insbesondere folgende Angaben:
|
1. |
Bestand: Ort und Größe; Fütterungs- und Aufzuchtbedingungen, Fütterungsmethoden; bei Wassertieren: Größe und Anzahl der Tanks oder Becken im Betrieb, Lichtbedingungen und Wasserqualität einschließlich Wassertemperatur und Salzgehalt; |
|
2. |
Tiere: Tierart (bei Wassertieren, die für den menschlichen Verzehr bestimmt sind, erfolgt die Identifizierung anhand der umgangssprachlichen Bezeichnung, der in Klammern der binominale lateinische Name beigefügt wird), Rasse, Alter (bei Wassertieren Größe), Geschlecht, Identifizierungsverfahren, physiologisches Stadium und allgemeiner Gesundheitszustand; |
|
3. |
Datum und genaue Dauer der Untersuchungen; Datum und Art der durchgeführten Untersuchungen; |
|
4. |
Ernährung: Beschreibung der Herstellung sowie der quantitativen Zusammensetzung des Futtermittels bzw. der Futtermittel hinsichtlich der Zutaten, der relevanten Nährstoffe (analysierte Gehalte) und der Energie; Aufzeichnungen über die Futteraufnahme; |
|
5. |
Konzentration des Wirkstoffs/Wirkorganismus bzw. der Wirkstoffe/Wirkorganismen (und gegebenenfalls der verwendeten Vergleichssubstanzen) im Futtermittel: diese wird mittels einer Kontrollanalyse unter Anwendung geeigneter anerkannter Methoden ermittelt: Chargennummer(n); |
|
6. |
Anzahl der Versuchs- und Kontrollgruppen, Anzahl der Tiere in jeder Gruppe: Die Zahl der Versuchstiere muss eine statistische Analyse ermöglichen. Es sollte angegeben werden, nach welchen Verfahren die statistische Auswertung vorgenommen wurde. Im Bericht werden alle beteiligten Tiere und/oder Versuchseinheiten angegeben. Fälle, die sich aufgrund mangelnder oder verloren gegangener Daten nicht bewerten lassen, werden einschließlich ihrer Verteilung innerhalb der Tiergruppen aufgeführt; |
|
7. |
Zeitpunkt des Auftretens und Prävalenz etwaiger unerwünschter Folgen der Behandlung bei Einzeltieren oder Tiergruppen: dies muss (mit genaueren Informationen zum Beobachtungsprogramm der Untersuchung) angegeben werden und |
|
8. |
möglicherweise erforderliche therapeutische bzw. präventive Behandlungen: diese weisen keine Wechselwirkungen mit der vorgesehenen Wirkungsweise des Zusatzstoffs auf und werden einzeln dokumentiert. |
3.1.2. Untersuchungen in Bezug auf Mikroorganismen
Es werden die Ergebnisse von Untersuchungen vorgelegt, mit denen die Fähigkeit des Zusatzstoffs ermittelt wird, eine Kreuzresistenz gegenüber in der Human- oder Veterinärmedizin verwendeten Antibiotika zu erzeugen, in der Zieltierart unter Feldbedingungen resistente Bakterienstämme zu selektieren, eine Wirkung auf opportunistische Pathogene im Verdauungstrakt hervorzurufen oder ihre Ausscheidung oder die zoonotischer Mikroorganismen zu bewirken.
Besitzen der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe in der mit dem Futtermittel verabreichten Konzentration antimikrobielle Eigenschaften, so wird anhand von Standardverfahren die minimale Hemmkonzentration (MHK) im Hinblick auf relevante Bakterienarten bestimmt. Lässt sich eine einschlägige antimikrobielle Eigenschaft nachweisen, wird die Fähigkeit des Zusatzstoffs bestimmt, in vitro und in der Zieltierart resistente Bakterienstämme zu selektieren, sowie die Fähigkeit, eine Kreuzresistenz gegenüber einschlägigen Antibiotika zu erzeugen (11).
Bei mikrobiellen Zusatzstoffen sowie bei sonstigen Zusatzstoffen, die voraussichtlich Auswirkungen auf die Mikroflora im Darm haben, werden Tests mit der empfohlenen Dosis durchgeführt. Mit diesen Untersuchungen wird belegt, dass die Verwendung des Zusatzstoffs keine Bedingungen schafft, die die übermäßige Vermehrung und die Ausscheidung möglicherweise pathogener Mikroorganismen fördern.
Die Wahl der zu beobachtenden Mikroorganismen hängt von der Zieltierart ab; relevante zoonotische Arten von Mikroorganismen werden einbezogen, unabhängig davon, ob sie bei den Zieltieren Symptome hervorrufen oder nicht.
3.2. Untersuchungen zur Sicherheit der Verwendung des Zusatzstoffs für die Verbraucher
Ziel ist die Beurteilung der Sicherheit des Zusatzstoffs für die Verbraucher und der Nachweis möglicher Rückstände des Zusatzstoffs selbst oder seiner Metaboliten in Lebensmitteln, die aus Tieren gewonnen werden, denen ein mit dem Zusatzstoff versetztes oder behandeltes Futtermittel oder entsprechendes Wasser verabreicht wurde.
3.2.1. Untersuchungen zu Stoffwechsel und Rückständen
Die Ermittlung der Pharmakokinetik des Zusatzstoffs in der Zieltierart ist ein bedeutender Schritt bei der Identifizierung und Quantifizierung der Rückstände in den essbaren Geweben oder essbaren Produkten, die von Tieren gewonnen werden, denen ein den Zusatzstoff enthaltendes Futtermittel oder entsprechendes Wasser verabreicht wurde. Untersuchungen zu Resorption, Verteilung, Stoffwechsel und Ausscheidung der Substanz (und ihrer Metaboliten) müssen vorgelegt werden.
Die Untersuchungen müssen anhand auf internationaler Ebene validierter Testmethoden, in Übereinstimmung mit dem Gemeinschaftsrecht oder mit den OECD-Leitlinien über Methoden und entsprechend den Grundsätzen der GLP durchgeführt werden. Bei den Untersuchungen werden die Gemeinschaftsvorschriften über den Tierschutz eingehalten; die Untersuchungen werden nur wiederholt, wenn dies erforderlich ist.
Bei Untersuchungen zu Stoffwechsel und Rückständen am Zieltier bzw. an den Zieltieren wird der Wirkstoff in das Futtermittel eingebracht (d. h., nicht durch Zwangsfütterung verabreicht, es sei denn, dies wird hinreichend begründet).
Die Struktur der Metaboliten, die mehr als 10 % des Gesamtrückstands in essbaren Geweben und Produkten bzw. mehr als 20 % des Gesamtrückstands in den Exkrementen ausmachen, wird identifiziert. Bestehen hinsichtlich der Pharmakokinetik des Wirkstoffs toxikologische Bedenken, so werden auch Metaboliten mit Werten unterhalb der oben genannten Grenzen identifiziert.
Untersuchungen zur Kinetik der Rückstände bilden die Grundlage für die Berechnung der Exposition der Verbraucher und erforderlichenfalls für die Festlegung von Wartezeit und MRL. Es wird ein Markerrückstand vorgeschlagen.
Für manche Zusatzstoffe können je nach Art und Verwendung Untersuchungen zu Stoffwechsel und Rückständen entfallen.
3.2.1.1. Untersuchungen zum Stoffwechsel
Zweck der Untersuchungen zum Stoffwechsel ist die Beurteilung von Resorption, Verteilung, Biotransformation und Ausscheidung des Zusatzstoffs bei der Zieltierart.
Folgende Untersuchungen werden verlangt:
|
1. |
Untersuchung zum metabolischen Gleichgewicht nach Verabreichung einer Einzeldosis des Wirkstoffs in Höhe der vorgesehenen Dosierung (Gesamtmenge entspricht der täglichen Dosis) sowie gegebenenfalls einer Mehrfachdosis (wenn gerechtfertigt) zwecks Bewertung der ungefähren Resorptionsgeschwindigkeit und der resorbierten Menge, der Verteilung (Plasma/Blut) und der Ausscheidung (Urin, Galle, Fäzes, Milch oder Eier, Galle, Ausatemluft, Ausscheidung über Kiemen) bei männlichen und weiblichen Tieren und |
|
2. |
Erstellung des metabolischen Profils, Identifizierung von Metaboliten in Exkrementen und Geweben sowie Ermittlung der Verteilung in Geweben und Produkten, nachdem den Tieren bis zum Erreichen des durch Plasma-Werte angezeigten Fließgleichgewichts (metabolischen Gleichgewichts) nacheinander mehrere Dosen der markierten Verbindung verabreicht wurden. Die verabreichte Dosis entspricht der vorgesehenen Höchstdosis und wird in das Futtermittel eingebracht. |
3.2.1.2. Untersuchungen zu den Rückständen
Gegenstand der Untersuchung sind Menge und Art nicht extrahierbarer Rückstände in essbaren Geweben oder Produkten.
Rückstandsuntersuchungen sind für alle Stoffe erforderlich, für die Untersuchungen zum Stoffwechsel nötig sind.
Ist der Stoff ein natürlicher Bestandteil von Körperflüssigkeiten oder -geweben oder kommt er von Natur aus in großen Mengen in Lebensmitteln oder Futtermitteln vor, beschränkt sich die Notwendigkeit von Rückstanduntersuchungen auf den Vergleich der Mengen in Geweben/Produkten einer Gruppe, welcher der Zusatzstoff nicht verabreicht wurde, und einer Gruppe, der die vorgesehene Höchstdosis verabreicht wurde.
Im Fall von Haupttierarten werden bei der Untersuchung gleichzeitig der toxikologisch relevante Gesamtrückstand bewertet und der Markerrückstand des Wirkstoffs in essbaren Geweben (Leber, Niere, Muskel, Haut, Haut/Fett) und essbaren Produkten (Milch, Eier und Honig) identifiziert. Beim Markerrückstand handelt es sich um einen für die Untersuchung ausgewählten Rückstand, dessen Konzentration in einem bekannten Verhältnis zum toxikologisch relevanten Gesamtrückstand in den Geweben steht. Die Untersuchungen belegen ferner, inwieweit die Rückstände in den Geweben oder Produkten verbleiben, sodass eine angemessene Wartezeit festgelegt werden kann.
Für die Bestimmung der Wartezeit werden folgende Mindestanzahlen von Tieren und/oder Produkten empfohlen, von denen zu jedem Zeitpunkt Proben genommen werden:
|
— |
Essbare Gewebe:
|
|
— |
Produkte:
|
Es wird auf eine geeignete Geschlechterverteilung geachtet.
Die Messung der Rückstände erfolgt vor Beginn der Wartezeit (bei Fließgleichgewicht) und zu mindestens drei anderen Zeitpunkten.
Es wird ein Markerrückstand vorgeschlagen.
Untersuchungen zur Resorption, Verteilung und Ausscheidung sowie zur Identifizierung der wichtigsten Metaboliten müssen an der Versuchstierart mit dem niedrigsten NOAEL-Wert (NOAEL: No-Observed-Adverse-Effect-Level) oder ansonsten an Ratten (beide Geschlechter) durchgeführt werden. Möglicherweise sind zusätzliche Untersuchungen zu bestimmten Metaboliten erforderlich, die von der Zieltierart produziert und nicht in nennenswerter Menge von der Versuchstierart gebildet werden.
3.2.1.3. Untersuchungen zu Stoffwechsel und Ausscheidung
Es wird eine Untersuchung zum Stoffwechsel durchgeführt, bei der es um das metabolische Gleichgewicht, das metabolische Profil und die Identifizierung der wichtigsten Metaboliten in Urin und Fäzes geht. Tritt bei einer anderen Versuchstierart ein bedeutender Unterschied zur Sensibilität der Ratte zutage, sind zusätzliche Informationen erforderlich.
3.2.1.4. Bioverfügbarkeit der Rückstände
Bei der Bewertung der Risiken für die Verbraucher aufgrund gebundener Rückstände in tierischen Erzeugnissen kann ein zusätzlicher Sicherheitsfaktor berücksichtigt werden, der auf der Bestimmung der Bioverfügbarkeit der Rückstände unter Einsatz geeigneter Versuchstiere und anerkannter Verfahren beruht.
3.2.2. Toxikologische Untersuchungen
Die Sicherheit des Zusatzstoffs wird auf der Grundlage toxikologischer Untersuchungen bewertet, die in vitro und in vivo an Versuchstieren vorgenommen werden. Hierbei wird im Allgemeinen Folgendes gemessen:
|
1. |
akute Toxizität; |
|
2. |
Genotoxizität (Mutagenität, Klastogenität); |
|
3. |
subchronische orale Toxizität; |
|
4. |
chronische orale Toxizität/Karzinogenität; |
|
5. |
Reproduktionstoxizität einschließlich Teratogenität und |
|
6. |
Sonstiges. |
Falls ein Grund zur Besorgnis vorliegt, werden weitere Untersuchungen durchgeführt, die für die Bewertung der Sicherheit des Wirkstoffs und seiner Rückstände nötig sind und zusätzliche Informationen liefern.
Ausgehend von den Ergebnissen dieser Untersuchungen muss für toxikologische Zwecke ein NOAEL-Wert ermittelt werden.
Möglicherweise sind Untersuchungen zu bestimmten Metaboliten erforderlich, die von der Zieltierart produziert und nicht in nennenswerter Menge von der Versuchstierart gebildet werden. Sind die Ergebnisse von Untersuchungen zum Stoffwechsel beim Menschen verfügbar, werden die betreffenden Daten bei der Entscheidung über die Art etwaiger zusätzlicher Untersuchungen in Betracht gezogen.
Gegenstand toxikologischer Untersuchungen muss der Wirkstoff sein. Ist der Wirkstoff in einem Fermentationsprodukt vorhanden, wird dieses untersucht. Das getestete Fermentationsprodukt muss mit demjenigen identisch sein, welches in dem in Verkehr zu bringenden Erzeugnis verwendet werden soll.
Die Untersuchungen müssen anhand auf internationaler Ebene validierter Testmethoden, in Übereinstimmung mit dem Gemeinschaftsrecht oder mit den OECD-Leitlinien über Methoden und entsprechend den Grundsätzen der GLP durchgeführt werden. Bei den Untersuchungen unter Verwendung von Versuchstieren werden die Gemeinschaftsvorschriften über den Tierschutz eingehalten; die Untersuchungen werden nur wiederholt, wenn dies erforderlich ist.
3.2.2.1. Untersuchungen zur akuten Toxizität
Untersuchungen zur akuten Toxizität sind erforderlich, um die Toxizität des Stoffs einzustufen und grob zu beschreiben.
Untersuchungen zur akuten Toxizität werden an mindestens zwei Säugerarten durchgeführt. Gegebenenfalls kann eine Versuchstierart durch die jeweilige Zieltierart ersetzt werden.
Es ist nicht erforderlich, die LD50 exakt zu bestimmen, eine ungefähre Bestimmung der niedrigsten letalen Dosis wird als ausreichend erachtet. Die Höchstdosis soll 2 000 mg pro kg Körpergewicht nicht überschreiten.
Damit die Anzahl und das Leiden der eingesetzten Tiere verringert werden, werden laufend neue Arbeitsvorschriften für Untersuchungen zur akuten Toxizität ausgearbeitet. Nach diesen neuen Arbeitsvorschriften durchgeführte Untersuchungen werden akzeptiert, wenn sie ordnungsgemäß validiert sind.
Die OECD-Leitlinien 402 (Acute Dermal Toxicity), 420 (Acute Oral Toxicity — Fixed Dose Method), 423 (Acute Oral Toxicity — Acute Toxic Class Method) und 425 (Acute Oral Toxicity — Up-and-Down Procedure) sollten eingehalten werden.
3.2.2.2. Untersuchungen zur Genotoxizität einschließlich Mutagenität
Um Wirkstoffe und gegebenenfalls ihre Metaboliten und Abbauprodukte zu identifizieren, die mutagene und genotoxische Eigenschaften aufweisen, muss eine ausgewählte Kombination verschiedener Genotoxizitätstests durchgeführt werden. Gegebenenfalls werden die Tests ohne und mit Metabolisierung in Säugetieren durchgeführt; die Eignung des Testsystems für das Testmaterial ist zu berücksichtigen.
Die wichtigsten Tests sind die Folgenden:
|
1. |
Auslösung von Genmutationen in Bakterien und/oder Säugetierzellen (vorzugsweise mittels des Maus-Lymphoma-Thymidinkinase-Test); |
|
2. |
Auslösung von Chromosomen-Mutationen in Säugetierzellen und |
|
3. |
In-vivo-Test an Säugerarten. |
Je nach Testergebnis und unter Berücksichtigung des gesamten Toxizitätsprofils des Stoffs sowie seiner vorgesehenen Verwendung sind gegebenenfalls zusätzliche Untersuchungen nötig.
Die Verfahren sollten einer der folgenden OECD-Leitlinien sowie sonstigen einschlägigen OECD-Leitlinien für In-vitro- und In-vivo-Tests entsprechen: 471 (Salmonella typhimurium Reverse Mutation Test), 472 (Escherichia coli Reverse Mutation Test), 473 (In vitro Mammalian Chromosome Aberration Test), 474 (Mammalian Erythrocyte Micronucleus Test), 475 (Mammalian Bone Marrow Chromosome Aberration Test), 476 (In vitro Mammalian Cell Gene Mutation Test) oder 482 (Genetic Toxicology: DNA Damage and Repair, Unscheduled DNA Synthesis in Mammalian Cells in vitro).
3.2.2.3. Untersuchungen zur subchronischen oralen Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Zur Ermittlung der subchronischen Toxizität des Wirkstoffs muss mindestens eine Untersuchung an einer Nagetierart durchgeführt werden, die sich über mindestens 90 Tage erstreckt. Falls dies für erforderlich gehalten wird, muss eine zweite Untersuchung an einer Art vorgenommen werden, die nicht zu den Nagetieren gehört. Hierbei muss der zu testende Wirkstoff in mindestens drei Dosen oral verabreicht werden, und zwar den Versuchstieren und einer Kontrollgruppe, damit eine Dosis-Wirkungs-Beziehung ermittelt werden kann. Normalerweise sollte zu erwarten sein, dass die Höchstdosis schädliche Wirkungen zur Folge hat. Bei der niedrigsten Dosis dürfte nicht zu erwarten sein, dass Anzeichen von Toxizität auftreten.
Die bei diesen Tests genutzten Verfahren sollten der OECD-Leitlinie 408 (Nagetiere) oder 409 (andere Tiere als Nagetiere) entsprechen.
3.2.2.4. Untersuchungen zur chronischen oralen Toxizität (einschließlich Untersuchungen zur Kanzerogenität)
Zur Ermittlung der chronischen Toxizität und der Kanzerogenität muss eine Untersuchung zur chronischen oralen Toxizität an mindestens einer Tierart durchgeführt werden, die sich über mindestens zwölf Monate erstreckt. Eingesetzt wird die Tierart, die auf der Grundlage aller verfügbaren wissenschaftlichen Daten, einschließlich der Ergebnisse der 90-Tage-Studie, am besten geeignet ist. Üblicherweise werden Ratten eingesetzt. Ist eine zweite Untersuchung erforderlich, wird diese an einer Säugerart vorgenommen, die eine Nagetierart sein kann, aber nicht sein muss. Hierbei muss der zu testende Wirkstoff in mindestens drei Dosen oral verabreicht werden, und zwar den Versuchstieren und einer Kontrollgruppe, damit eine Dosis-Wirkungs-Beziehung ermittelt werden kann.
Soll die Untersuchung zur chronischen Toxizität mit einer Untersuchung zur Kanzerogenität gekoppelt werden, verlängert sich die Dauer bei Mäusen und Hamstern auf 18 Monate, bei Ratten auf 24 Monate.
Untersuchungen zur Kanzerogenität können entfallen, wenn der Wirkstoff und seine Metaboliten
|
1. |
bei den Genotoxizitätstests stets negative Ergebnisse liefern; |
|
2. |
nicht strukturell mit bekannten Karzinogenen verwandt sind und |
|
3. |
in den Untersuchungen zur chronischen Toxizität keinerlei Wirkung zeigen, die Hinweise auf potenzielle (Prä-)Neoplasien liefern. |
Die bei diesen Tests genutzten Verfahren sollten der OECD-Leitlinie 452 (Chronic Toxicity Studies) oder 453 (Combined Chronic Toxicity/Carcinogenicity Studies) entsprechen.
3.2.2.5. Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität (einschließlich Untersuchungen zur pränatalen Entwicklungstoxizität)
Zur Ermittlung einer möglichen Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsfähigkeit oder nachteiliger Folgen für die Nachkommenschaft, die sich aus der Verabreichung des Wirkstoffs ergeben, muss die Fortpflanzungsfähigkeit überprüft werden durch
|
1. |
eine Untersuchung zur Zwei-Generationen-Reproduktionstoxizität und |
|
2. |
eine Untersuchung zur pränatalen Entwicklungstoxizität (Teratogenität). |
Bei neuartigen Untersuchungen können andere validierte Methoden eingesetzt werden, die den Einsatz von Tieren verringern.
3.2.2.5.1. Untersuchung zur Zwei-Generationen-Reproduktionstoxizität
Es müssen Untersuchungen zur Fortpflanzungsfähigkeit an mindestens einer Tierart, üblicherweise einer Nagetierart, durchgeführt werden, die sich über mindestens zwei Generationen von Nachkommen (F1, F2) erstrecken; sie können mit einer Teratogenitätsstudie kombiniert werden. Der zu prüfende Stoff wird den männlichen und weiblichen Versuchstieren oral zu einem angemessenen Zeitpunkt vor der Paarung verabreicht. Die Verabreichung wird bis zum Absetzen der F2-Generation fortgesetzt.
Fruchtbarkeit, Trächtigkeit, Geburt, Verhalten des Muttertiers, Säugen, Wachstum und Entwicklung der F1-Generation von der Befruchtung bis zur Geschlechtsreife sowie die Entwicklung der F2-Generation bis zum Absetzen müssen sorgfältig beobachtet und dokumentiert werden. Die bei Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität genutzten Verfahren sollten der OECD-Leitlinie 416 entsprechen.
3.2.2.5.2. Untersuchung zur pränatalen Entwicklungstoxizität (Untersuchung zur Teratogenität)
Das Ziel besteht darin, etwaige schädliche Wirkungen festzustellen, die sich ab der Implantation während der gesamten Trächtigkeitsdauer aus der Exposition für das trächtige weibliche Tier und die Entwicklung des Embryos und des Fetus ergeben. Zu derartigen Wirkungen gehören eine erhöhte Toxizität beim trächtigen weiblichen Tier, der Tod des Embryo oder des Fetus, ein verändertes Wachstum des Fetus und strukturelle Anomalien sowie Anomalien beim Fetus.
Für die erste Untersuchung sind üblicherweise Ratten die Tierart der Wahl. Ist das Ergebnis hinsichtlich der Teratogenität negativ oder nicht eindeutig, so wird an einer zweiten Tierart, vorzugsweise an Kaninchen, eine weitere Untersuchung zur Entwicklungstoxizität vorgenommen. Ist das Ergebnis der Untersuchung an Ratten hinsichtlich der Teratogenität positiv, so ist eine Untersuchung an einer zweiten Tierart nicht erforderlich, es sei denn, die Prüfung der Ergebnisse sämtlicher wichtiger Untersuchungen ergibt, dass der ADI-Wert auf der Teratogenität bei Ratten beruhen würde. In diesem Fall wäre eine Untersuchung an einer zweiten Tierart nötig, mit der die für diesen Endpunkt empfindlichste Tierart ermittelt wird. Die bei den Tests genutzten Verfahren sollten der OECD-Leitlinie 414 entsprechen.
3.2.2.6. Sonstige besondere toxikologische und pharmakologische Untersuchungen
Falls ein Grund zur Besorgnis vorliegt, werden weitere Untersuchungen durchgeführt, die für die Bewertung der Sicherheit des Wirkstoffs und seiner Rückstände zweckdienlich sind und zusätzliche Informationen liefern. Bei derartigen Untersuchungen können etwa pharmakologische Wirkungen, Wirkungen bei Jungtieren (Tieren vor der Geschlechtsreife), die Immuntoxizität oder Neurotoxizität ermittelt werden.
3.2.2.7. Bestimmung des No-Observed-Effect-Level (NOAEL)
Der NOAEL-Wert beruht im Allgemeinen auf toxikologischen Wirkungen, jedoch sind pharmakologische Wirkungen gegebenenfalls besser als Grundlage geeignet.
Der niedrigste NOAEL-Wert wird ausgewählt. Bei der Ermittlung des niedrigsten NOAEL-Werts, ausgedrückt in mg pro kg Körpergewicht pro Tag, werden sämtliche Ergebnisse aus den vorangegangenen Unterabschnitten und alle sonstigen einschlägigen veröffentlichten Daten (einschließlich etwaiger einschlägiger Informationen über die Wirkung des Wirkstoffs beim Menschen) sowie gegebenenfalls Informationen über chemische Stoffe mit einer sehr ähnlichen chemischen Struktur berücksichtigt.
3.2.3. Bewertung der Sicherheit für die Verbraucher
Die Bewertung der Sicherheit für die Verbraucher erfolgt anhand eines Vergleichs der festgelegten ADI mit der berechneten theoretischen Menge des Zusatzstoffs oder seiner Metaboliten, die die Verbraucher mit Lebensmitteln aufnehmen. Im Fall von Vitaminen und Spurenelementen kann statt des ADI-Werts der UL-Wert (Tolerable Upper Intake Level) verwendet werden.
3.2.3.1. Vorschlag für die tolerierbare tägliche Aufnahme (ADI) des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe
Die ADI (ausgedrückt in mg des Zusatzstoffs oder der von ihm abgeleiteten Stoffe pro Person und Tag) wird hergeleitet, indem man den niedrigsten NOAEL-Wert durch einen geeigneten Sicherheitsfaktor teilt und mit dem durchschnittlichen menschlichen Körpergewicht von 60 kg multipliziert.
Wenn es erforderlich ist, sollte eine ADI vorgeschlagen werden. Im Fall geringer Toxizität bei Tierversuchen kann in Bezug auf die ADI „nicht angegeben“ eingetragen werden. Eine ADI wird nicht vorgeschlagen, wenn der Stoff Eigenschaften aufweist, die auf den Menschen genotoxisch oder kanzerogen wirken.
Voraussetzung für die Festlegung einer ADI ist, dass die Pharmakokinetik des Wirkstoffs bei den Ziel- und Versuchstieren ähnlich ist (siehe 3.2.1.4 „Bioverfügbarkeit der Rückstände“); dies stellt sicher, dass die Verbraucher gegenüber denselben Rückständen exponiert sind wie die Versuchstiere, die bei toxikologischen Untersuchungen zum Einsatz kommen. Ist keine Ähnlichkeit gegeben, kann mittels zusätzlicher Untersuchungen an einer zweiten Versuchstierart oder anhand der für die Zieltierart typischen Metaboliten trotzdem eine ADI definiert werden.
Bei der Wahl des Sicherheitsfaktors für die Festlegung der ADI eines bestimmten Zusatzstoffs wird Folgendes beachtet: die Art der biologischen Wirkung und die Qualität der Daten, anhand deren der NOAEL-Wert bestimmt wurde; die Bedeutung dieser Wirkung für den Menschen und die Reversibilität der Wirkung; etwaige bekannte unmittelbare Wirkungen der Rückstände beim Menschen.
Bei der Berechnung der ADI wird ein Sicherheitsfaktor von mindestens 100 angewendet (falls eine vollständige Reihe toxikologischer Untersuchungen vorgenommen wurde). Liegen Humandaten zum Wirkstoff vor, so kann ein niedrigerer Sicherheitsfaktor akzeptiert werden. Höhere Sicherheitsfaktoren können angewendet werden, wenn einer zusätzlichen Unsicherheit bei den Daten Rechnung getragen werden soll oder wenn der NOAEL-Wert auf der Grundlage eines besonders entscheidenden Endpunkts, wie etwa der Teratogenität, festgelegt wurde.
3.2.3.2. Zulässige Höchstdosis (Tolerable Upper Intake Level, UL)
Bei manchen Zusatzstoffen ist unter Umständen der UL-Wert besser als Grundlage der Sicherheitsbewertung geeignet; die UL ist die Höchstmenge der gesamten chronischen täglichen Aufnahme eines Nährstoffs (alle Quellen), für den es (laut nationalen oder internationalen wissenschaftlichen Gremien) als unwahrscheinlich gilt, dass er ein Risiko schädlicher Auswirkungen auf die Gesundheit der Verbraucher oder bestimmter Verbrauchergruppen darstellt.
Das Dossier enthält Daten, die belegen, dass die UL, unter Beachtung aller möglichen Quellen des Nährstoffs, durch die Verwendung des Zusatzstoffs nicht überschritten werden kann.
Sind die entsprechenden Rückstandsmengen des ernährungsphysiologischen Zusatzstoffs oder seines Metaboliten bzw. seiner Metaboliten in tierischen Erzeugnissen höher als der bei diesen Erzeugnissen als normal angesehene oder erwartete Wert, ist deutlich darauf hinzuweisen.
3.2.3.3. Exposition der Verbraucher
Die Gesamtmenge des Zusatzstoffs und/oder seiner Metaboliten, die die Verbraucher aus allen Quellen aufnehmen, liegt unter der ADI oder UL.
Die Berechnung der theoretischen Aufnahme durch Lebensmittel tierischen Ursprungs soll unter Berücksichtigung der Konzentration (Gesamtrückstand ausgedrückt durch das arithmetische Mittel und höchster Einzelwert), welche in den Geweben und Produkten nach Anwendungsende gemessen wird, erfolgen. Zusätzlich werden bei Bedarf die Werte für den täglichen menschlichen Verzehr von Lebensmitteln unter Berücksichtigung unterschiedlicher Wartezeiten, ausgehend vom ungünstigsten Fall (worst case scenario) bestimmt.
Bei Zusatzstoffen, die für mehrere Tierarten bestimmt sind, wird die Exposition durch Gewebe für Säugetiere, Vögel und Fische getrennt berechnet und anschließend der höchste Wert genommen. Gegebenenfalls wird diesem Wert die Exposition durch Milch und Eier hinzugerechnet. Wird ein Zusatzstoff etwa Säugetieren in der Laktationsperiode und Legegeflügel verabreicht, werden die jeweiligen Höchstwerte in Bezug auf essbares Gewebe zu denen für den Verzehr von Milch und Eiern dazugezählt. Wird ein Zusatzstoff Fischen, Säugetieren in der Laktationsperiode und Legegeflügel verabreicht, werden die jeweiligen Höchstwerte in Bezug auf essbares Gewebe zu denen für den Verzehr von Milch und Eiern dazugezählt. Andere Kombinationen werden in der gleichen Art und Weise vorgesehen.
Unter bestimmten Bedingungen (z. B. bei ernährungsphysiologischen und sensorischen Zusatzstoffen oder Zusatzstoffen, die für Nebentierarten bestimmt sind) kann es angezeigt sein, in der Folge die Bewertung der Exposition des Menschen anhand realistischerer Zahlen zum Verzehr zu präzisieren, wobei jedoch die konservativste Berechnung beibehalten wird. Wo möglich, stützt sich diese Berechnung auf Daten, die die Europäische Gemeinschaft betreffen.
Tabelle 1
Theoretischer täglicher menschlicher Verzehr (in g Gewebe oder Produkt)
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Säugetiere |
Vögel |
Fische |
Sonstige |
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Muskel |
300 |
300 |
300 (12) |
|
|
Leber |
100 |
100 |
— |
|
|
Niere |
50 |
10 |
— |
|
|
Fett |
50 (13) |
90 (14) |
— |
|
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+ Milch |
1 500 |
— |
— |
|
|
+ Eier |
— |
100 |
— |
|
|
+ Honig |
|
|
|
20 |
3.2.3.4. Vorschlag für Rückstandshöchstmengen (Maximum Residue Limits, MRLs)
Die Rückstandshöchstmenge ist die höchste Konzentration von Rückständen (ausgedrückt in μg Markerrückstand pro kg essbares Feuchtgewebe oder Produkt), die von der Gemeinschaft als rechtlich zulässig oder als in Lebensmitteln annehmbar angesehen wird. Sie beruht auf Art und Menge des Rückstands, die laut ADI als für den Menschen toxikologisch ungefährlich eingestuft werden. Liegt kein ADI-Wert vor, so lässt sich eine MRL nicht festlegen.
Bei der Festlegung von MRL für Futtermittelzusatzstoffe werden auch Rückstände aus anderen Quellen (z. B. aus Lebensmitteln pflanzlichen Ursprungs) berücksichtigt. Ferner können die MRL herabgesetzt werden, damit eine Übereinstimmung mit den Verwendungsbedingungen für die jeweiligen Futtermittelzusatzstoffe erreicht wird, und zwar insoweit, als praktische Analysemethoden verfügbar sind.
Gegebenenfalls werden für verschiedene Gewebe der Zieltierart oder für Produkte, die von dieser gewonnen werden, einzelne MRL (ausgedrückt in μg Markerrückstand pro kg essbares Feuchtgewebe oder Produkt) festgelegt. Die einzelnen MRL für verschiedene Gewebe oder Produkte spiegeln die Depletionskinetik sowie die Variabilität der MRL in den betreffenden Geweben/Produkten in Bezug auf die für die Verwendung vorgesehenen Tierarten wider. Die Variabilität wird üblicherweise in Form des Konfidenzintervalls des arithmetischen Mittels (95 %) berücksichtigt. Lässt sich das Konfidenzintervall aufgrund einer geringen Anzahl von Proben nicht berechnen, so wird die Variabilität stattdessen durch den höchsten Einzelwert ausgedrückt.
Untersuchungen zu den MRL für Kokzidiostatika und Histomonostatika müssen entsprechend den einschlägigen geltenden Vorschriften über Tierarzneimittel vorgenommen werden („Notice to applicants and Guideline, Veterinary medicinal products, Establishment of maximum residue limits (MRLs) for residues of veterinary medicinal products in foodstuffs of animal origin“, Band 8 der Reihe „The rules governing medicinal products in the European Union“, Oktober 2005).
Erforderlichenfalls werden Untersuchungen zur Bestimmung von MRL für andere Zusatzstoff-Kategorien als Kokzidiostatika und Histomonostatika gemäß diesem Anhang durchgeführt.
Bei der Bestimmung der Exposition der Verbraucher gegenüber dem Gesamtrückstand (Berechnung gemäß Unterabschnitt 3.2.3.3) wird bei den für die verschiedenen Gewebe oder Produkte vorgesehenen MRL das Verhältnis zwischen Markerrückstand und Gesamtrückstand berücksichtigt (Tabelle 2).
Tabelle 2
Bei der Ableitung einer MRL verwendete Ausdrücke
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i-j |
Einzelne Gewebe/Produkte (Leber, Niere, Muskel, Haut + Fett, Milch, Eier, Honig) zu verschiedenen Zeitpunkten |
|
MRLi-j |
Rückstandshöchstmenge in Geweben/Produkten (mg Marker kg-1) |
|
Qti-j |
Täglicher menschlicher Verzehr einzelner Gewebe/Produkte (in kg) laut (präzisierten Angaben in) Tabelle 1 |
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TRCi-j |
Gesamtrückstandskonzentration in einzelnen Geweben/Produkten (mg kg-1) |
|
MRCi-j |
Markerrückstandskonzentration in einzelnen Geweben/Produkten (mg kg-1) |
|
RMTRi-j |
Verhältnis zwischen MRCi-j und TRCi-j in einzelnen Geweben/Produkten |
|
DITRi-j |
Verzehr bei einzelnen Geweben/Produkten, aus dem Gesamtrückstand errechnet (in mg) DITRi-j = Qti-j x TRCi-j |
|
DITRMRLi-j |
Verzehr bei einzelnen Geweben/Produkten, aus den MRL errechnet (in mg) DITRMRLi-j = Qti-j x MRLi-j x RMTRi-j -1 |
Die gemessenen Werte für TRC und MRC werden gegebenenfalls in die Vorlage in Tabelle 3 eingefügt, die anderen Werte berechnet. Sind die verfügbaren Daten nicht vollständig, weil die Werte unter der Nachweisgrenze (Limit of Detection, LOD) liegen, ist eine Extrapolation des RMTR zulässig.
Eine MRL kann nur dann abgeleitet werden, wenn die Summe der einzelnen DITR-Werte unter der ADI liegt. Wird die ADI überschritten, könnten als Alternative Daten einer längeren Wartezeit oder niedrigerer Dosen genutzt werden. Ein erster Vorschlag für eine MRL lässt sich ableiten, indem man den MRC-Wert als Richtwert heranzieht und die LOQ der Analysemethode berücksichtigt. Die aus den vorgesehenen MRL errechnete Summe der DITRMRL muss unter der ADI und nahe bei der Summe der einzelnen DITR-Werte liegen. Wird die ADI überschritten, wird eine niedrigere MRL vorgeschlagen und der Vergleich wiederholt.
Bei bestimmten Zusatzstoffen könnten Rückstände auftreten, die unterhalb der MRL in Milch, Eiern oder Fleisch liegen, aber die für bestimmte Verfahren der Lebensmittelherstellung erforderliche Lebensmittelqualität beeinträchtigen. Es kann angezeigt sein, für solche Zusatzstoffe zusätzlich zu den MRL einen maximalen mit der Lebensmittelherstellung vereinbaren Rückstand (Maximum (food product) Processing Compatible Residue, MPCR) in Erwägung zu ziehen.
Tabelle 3
Vorlage zur Herleitung des Vorschlags für eine MRL
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Leber |
Niere |
Muskel |
Haut + Fett |
Milch |
Eier |
Honig |
Summe |
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TRC (15) (mg kg-1) |
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— |
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MRC (16) (mg kg-1) |
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— |
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RMTR (16) |
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— |
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DITR (17) (mg) |
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Vorgesehene MRL (mg kg-1) |
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— |
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DITRMRL(mg) |
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3.2.3.5. Vorschlag für eine Wartezeit
Die Wartezeit umfasst den Zeitraum nach dem Absetzen des Zusatzstoffs, der erforderlich ist, damit die Rückstandsmengen bis unter die MRL sinken können.
3.3. Untersuchungen zur Sicherheit der Verwendung des Zusatzstoffs für Anwender bzw. Arbeitnehmer
Eine Exposition von Arbeitnehmern kann hauptsächlich inhalativ oder topisch bei der Herstellung, Handhabung oder Verwendung des Zusatzstoffs erfolgen. So sind etwa landwirtschaftliche Arbeitnehmer möglicherweise bei der Handhabung oder Mischung des Zusatzstoffs exponiert. Es werden zusätzliche Informationen über die Art und Weise der Handhabung geliefert.
Eine Bewertung des für Arbeitnehmer bestehenden Risikos wird beigefügt. Erfahrungen im Herstellungsbetrieb — so verfügbar — sind häufig eine wichtige Informationsquelle für die Beurteilung des für Arbeitnehmer bestehenden Risikos aufgrund der inhalativen oder topischen Exposition gegenüber dem Zusatzstoff. Besondere Beachtung verdienen Zusatzstoffe bzw. mit Zusatzstoffen behandelte Futtermittel und/oder tierische Exkremente, die in Form trockenen Pulvers vorliegen bzw. eine solche Form annehmen können, sowie Zusatzstoffe mit möglichen allergenem Potenzial.
3.3.1. Bewertung des toxikologischen Risikos für die Sicherheit von Anwendern bzw. Arbeitnehmern
Die Risiken für Arbeitnehmer werden in einer Reihe von Untersuchungen mit dem Zusatzstoff in der Form bewertet, für die der Antrag gestellt wurde. Ist der Zusatzstoff geeignet, einen lungengängigen Staub oder Nebel zu bilden, werden Untersuchungen zur akuten Inhalationstoxizität durchgeführt. Es werden Untersuchungen zur Hautreizung und, im Fall negativer Ergebnisse, zur Reizung der Schleimhäute (z. B. am Auge) vorgenommen. Bewertet wird ferner das allergene Potenzial bzw. die Fähigkeit zur Sensibilisierung der Haut. Die zur Erfüllung der Anforderungen an die Verbrauchersicherheit gewonnenen Toxizitätsdaten (siehe 3.2.2) werden für die Bewertung der potenziellen systemischen Toxizität des Zusatzstoffs herangezogen. Alle diese Daten werden erforderlichenfalls mittels direkter Messung und spezieller Untersuchungen ermittelt.
3.3.1.1. Wirkungen auf das Atmungssystem
Es wird nachgewiesen, dass die aerogenen Mengen an Zusatzstoff-Staub oder -Nebel keine Gesundheitsgefährdung für die Anwender bzw. Arbeitnehmer darstellen. Erforderlichenfalls umfasst dieser Nachweis
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— |
Inhalationstests an Versuchstieren; |
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— |
veröffentlichte epidemiologische Daten und/oder die im eigenen Unternehmen des Antragstellers gewonnen Daten und/oder die vom Antragsteller gewonnenen Daten über die Reizung und |
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— |
Tests auf Sensibilisierung des Atmungssystems. |
Untersuchungen zur akuten Inhalationstoxizität werden vorgenommen, wenn Partikel oder Tröpfchen mit einem Durchmesser von weniger als 50 μm mehr als ein Gewichtsprozent des Zusatzstoffs ausmachen.
Die bei Untersuchungen zur Inhalationstoxizität genutzten Verfahren sollten der OECD-Leitlinie 403 entsprechen. Werden Untersuchungen zur subchronischen Toxizität als nötig erachtet, so sollte hierbei gemäß den OECD-Leitlinien 412 (Repeated Dose Inhalation Toxicity: 28-day or 14-day Study) oder 413 (Subchronic Inhalation Toxicity: 90-day Study) vorgegangen werden.
3.3.1.2. Wirkungen auf Augen und Haut
Sofern verfügbar, werden direkte Nachweise darüber vorgelegt, dass in bekannten Situationen beim Menschen keine Reizung und/oder Sensibilisierung hervorgerufen wird. In Ergänzung hierzu werden Ergebnisse validierter Tierversuche zur Haut- und Augenreizung sowie zum Sensibilisierungspotenzial in Bezug auf den betreffenden Zusatzstoff eingereicht. Bewertet wird ferner das allergene Potenzial bzw. die Fähigkeit zur Sensibilisierung der Haut. Die bei diesen Untersuchungen genutzten Verfahren sollten den OECD-Leitlinien 404 (Acute Dermal Irritation/Corrosion), 405 (Acute Eye Irritation/Corrosion), 406 (Skin Sensitisation) und 429 (Skin Sensitisation: Local Lymph Node Assay) entsprechen.
Sind ätzende Eigenschaften, entweder aus veröffentlichten Daten oder aufgrund spezieller In-vitro-Tests, bekannt, werden keine weiteren In-vivo-Tests durchgeführt.
Falls der Zusatzstoff beim Einatmen giftig ist, muss die dermale Toxizität berücksichtigt werden. Die betreffenden Untersuchungen müssen der OECD-Leitlinie 402 (Acute Dermal Toxicity) entsprechen.
3.3.1.3. Systemische Toxizität
Die zur Erfüllung der Anforderungen an die Verbrauchersicherheit sowie sonstiger Anforderungen gewonnenen Toxizitätsdaten (Daten zu Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Mutagenität, Kanzerogenität, Fortpflanzungsfähigkeit und Pharmakokinetik) werden für die Bewertung der systemischen Toxizität herangezogen.
3.3.1.4. Expositionsbewertung
Es werden Informationen darüber vorgelegt, auf welche Weise die Verwendung des Zusatzstoffs zur Exposition führen kann (durch Einatmen, über die Haut oder durch orale Aufnahme). Diese Informationen schließen eine quantitative Bewertung ein, sofern eine solche vorliegt, beispielsweise zu der typischen Konzentration in der Luft, zur Hautkontamination oder zur oralen Aufnahme. Liegen keine quantitativen Daten vor, werden ausreichende Informationen geliefert, damit eine angemessene Expositionsbewertung erfolgen kann.
3.3.2. Maßnahmen zur Expositionsbegrenzung
Anhand der Informationen, die die Toxizitäts- und Expositionsbewertung geliefert hat, wird eine Schlussfolgerung bezüglich der Gesundheitsrisiken für Anwender bzw. Arbeitnehmer (Einatmen, Reizung, Sensibilisierung und systemische Toxizität) gezogen. Zur Begrenzung oder Beseitigung der Exposition können Schutzmaßnahmen vorgeschlagen werden. Der Einsatz persönlicher Schutzausrüstungen wird allerdings nur als letzter Ausweg gesehen, und zwar zum Schutz vor etwaigen Restrisiken, die nach Einführung von Schutzmaßnahmen verbleiben. So ist es etwa zweckmäßiger, die Neuformulierung des Produkts in Betracht zu ziehen.
3.4. Untersuchungen zur Umweltsicherheit bei der Verwendung des Zusatzstoffs
Es ist wichtig, die Auswirkungen von Zusatzstoffen auf die Umwelt zu betrachten, da diese typischerweise über einen langen Zeitraum hinweg verabreicht werden, oft große Gruppen von Tieren betroffen sind und der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe großteils in Form der Muttersubstanz oder ihrer Metaboliten ausgeschieden werden.
Bei der Bestimmung der Auswirkungen von Zusatzstoffen auf die Umwelt wird schrittweise vorgegangen. In Phase I müssen alle Zusatzstoffe bewertet werden, damit sich diejenigen Zusatzstoffe identifizieren lassen, die keiner weiteren Prüfung bedürfen. Für die übrigen Zusatzstoffe ist eine zweite Phase der Bewertung (Phase II) erforderlich, und zwar zwecks Gewinnung zusätzlicher Informationen, auf deren Grundlage sich weitere Untersuchungen als notwendig erweisen können. Diese Untersuchungen werden gemäß der Richtlinie 67/548/EWG durchgeführt.
3.4.1. Phase-I-Bewertung
Zweck der Phase-I-Bewertung ist es zu beurteilen, ob eine signifikante Auswirkung des Zusatzstoffs oder seiner Metaboliten wahrscheinlich und eine Phase-II-Bewertung erforderlich ist (siehe den Entscheidungsbaum).
Auf Phase II kann in zwei Fällen verzichtet werden, es sei denn, es liegen wissenschaftliche Hinweise vor, die Grund zu Bedenken geben:
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a) |
wenn die chemischen Eigenschaften und die biologische Wirkung des Zusatzstoffs sowie die Verwendungsbedingungen für diesen darauf schließen lassen, dass die Auswirkungen vernachlässigbar sind; dies ist beispielsweise dann der Fall, wenn der Zusatzstoff
|
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b) |
wenn die vorausgesagte Umweltkonzentration (Predicted Environmental Concentration, PEC) auch im schlimmsten Fall so niedrig ist, dass kein Grund zur Besorgnis besteht. Die PEC wird für jedes betrachtete Medium (siehe unten) gesondert beurteilt; dies erfolgt unter der Annahme, dass 100 % der aufgenommenen Dosis in Form der Muttersubstanz ausgeschieden werden. |
Kann der Antragsteller nicht nachweisen, dass auf den Zusatzstoff eine dieser Ausnahmen zutrifft, so ist eine Phase-II-Bewertung erforderlich.
3.4.1.1. Für Landtiere bestimmte Zusatzstoffe
Werden Exkremente von Nutztieren auf dem Acker ausgebracht, kann die Verwendung von Futtermittelzusatzstoffen zur Kontamination von Boden, Grundwasser und Oberflächenwasser (aufgrund von Drainage und Abschwemmung) führen.
Die im schlimmsten Fall zu erwartende PEC im Boden (PECsoil) würde dadurch entstehen, dass alle ausgeschiedenen Verbindungen auf dem Acker ausgestreut werden. Beträgt die PECsoil (Standardtiefe: 5 cm) weniger als 10 μg/kg, ist keine weitere Bewertung erforderlich.
Weist die PEC für die Kontamination von Grundwasser (PECgw) weniger als 0,1 μg/l auf, ist keine Phase-II-Bewertung der ökologischen Auswirkungen des Zusatzstoffs auf das Grundwasser erforderlich.
3.4.1.2. Für Wassertiere bestimmte Zusatzstoffe
In Aquakulturen verwendete Futtermittelzusatzstoffe können zu einer Kontamination von Sedimenten und Wasser führen. Bei in Käfigen gezüchteten Fischen wird das Sediment als das Medium angenommen, das für die Bewertung der Umweltrisiken von Belang ist. Bei an Land gezüchteten Fischen wird angenommen, dass das Abwasser, das zum Oberflächenwasser fließt, das größte Umweltrisiko darstellt.
Die im schlimmsten Fall zu erwartende PEC in den Sedimenten (PECsediment) würde dadurch entstehen, dass sich alle ausgeschiedenen Verbindungen in den Sedimenten ablagern. Beträgt die PECsediment (Standardtiefe: 20 cm) weniger als 10 μg/kg Nassgewicht, ist keine weitere Bewertung erforderlich.
Weist die PEC im Oberflächenwasser (PECsw) weniger als 0,1 μg/l auf, ist keine weitere Bewertung erforderlich.
Entscheidungsbaum für –Phase I
3.4.2. Phase-II-Bewertung
Zweck der Phase II ist es, das Potenzial von Zusatzstoffen zu bewerten, Tierarten in der Umwelt, die nicht zu den Zieltierarten gehören, einschließlich Wasser- und Landtieren, zu schädigen oder in unannehmbaren Mengen in das Grundwasser zu gelangen. Aus praktischer Sicht ist es nicht sinnvoll, die Auswirkungen eines Zusatzstoffs auf jede Tierart in der Umwelt zu bewerten, die gegenüber dem Zusatzstoff exponiert sein kann, nachdem dieser den Zieltierarten verabreicht wurde. Die untersuchten taxonomischen Einheiten sollen als Ersatz oder Indikator für das Spektrum der in der Umwelt vorhandenen Tierarten dienen.
Die Phase-II-Bewertung beruht auf einem Risikoquotienten, der für jedes Medium mittels Vergleich der berechneten Werte der PEC und der vorausgesagten Konzentration, bei der keine Wirkung auftritt (Predicted No Effect Concentration, PNEC), ermittelt wird. Die PNEC wird berechnet, indem in Versuchen bestimmte Endpunkte durch einen geeigneten Bewertungsfaktor dividiert werden. Der PNEC-Wert wird für jedes Medium gesondert berechnet.
Die Phase-II-Bewertung beginnt mit einer genaueren Bestimmung der PEC, falls dies möglich ist, und bedient sich zur Bewertung der Umweltrisiken eines zweistufigen Verfahrens.
Die erste Stufe, Phase IIA, besteht aus einer begrenzten Anzahl von Untersuchungen zur Pharmakokinetik und zu den Auswirkungen, die eine konservative Bewertung des Risikos auf der Grundlage der Exposition und der Auswirkungen im betrachteten Umweltmedium ermöglichen soll. Ist der PEC-PNEC-Quotient niedriger als eins (1), ist keine weitere Bewertung erforderlich, es sei denn, eine Bioakkumulation wird erwartet.
Weist der PEC-PNEC-Quotient auf ein unannehmbares Risiko (Quotient >1) hin, geht der Antragsteller zur Phase IIB über, um die Umweltrisiken genauer zu bewerten.
3.4.2.1. Phase IIA
Zusätzlich zu den in Phase I betrachteten Medien muss auch für Oberflächenwasser die PEC berechnet werden; dabei werden Abschwemmung und Drainage berücksichtigt.
Auf der Grundlage von Daten, die in Phase I nicht herangezogen wurden, lässt sich für jedes betrachtete Umweltmedium ein genauerer PEC-Wert errechnen. Dabei werden folgende Punkte berücksichtigt:
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a) |
die Konzentration des betrachteten Wirkstoffs bzw. der betrachteten Wirkstoffe und/oder Metaboliten in Mist bzw. Fäzes von Fischen nach Verabreichung des Zusatzstoffs in der vorgesehenen Dosierung. In die Berechnung fließen auch die Dosierung und das Exkrementvolumen ein; |
|
b) |
der potenzielle Abbau des ausgeschiedenen Wirkstoffs bzw. der ausgeschiedenen Wirkstoffe und/oder Metaboliten durch das übliche Mistbehandlungsverfahren und die übliche Lagerung vor der Ausbringung; |
|
c) |
die Adsorption/Desorption des betrachteten Wirkstoffs bzw. der betrachteten Wirkstoffe und/oder Metaboliten im Boden oder im Fall von Aquakulturen in Sedimenten, vorzugweise bestimmt durch Untersuchungen im Boden bzw. im Sediment (OECD-Leitlinie 106); |
|
d) |
der Abbau im Boden und in Wasser-Sediment-Systemen (OECD-Leitlinie 307 bzw. 308) und |
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e) |
sonstige Faktoren wie Hydrolyse, Photolyse, Verdampfung oder Verdünnung durch Pflügen. |
Für die Zwecke der Risikobewertung in Phase II wird für jedes betrachtete Umweltmedium der höchste auf diese Weise errechnete PEC-Wert herangezogen.
Ist mit einer hohen Persistenz im Boden bzw. in den Sedimenten zu rechnen (Zeit für den Abbau von 90 % der Verbindung in ihrer ursprünglichen Konzentration (DT90) > 1 Jahr), wird das Akkumulationspotenzial berücksichtigt.
Es werden diejenigen Mengen an Zusatzstoffen (oder Metaboliten) bestimmt, die auf unterschiedlichen trophischen Ebenen in den betrachteten Umweltmedien ernste schädliche Wirkungen hervorrufen. Es handelt sich hierbei meistens um Untersuchungen zur akuten Toxizität, die den OECD-Leitlinien oder Leitlinien mit vergleichbarem Status entsprechen sollten. Die Untersuchungen in Bezug auf den Boden umfassen Regenwürmer (Toxizität), drei Bodenpflanzen und im Boden lebende Mikroorganismen (z. B. Auswirkungen auf die Stickstoff-Fixierung). Die Untersuchungen für das Süßwassermilieu umfassen Fische (Toxizität), Daphnia magna, Algen und einen im Sediment lebenden Organismus. Im Fall von Meereskäfigen werden drei Arten im Sediment lebender Organismen aus verschiedenen Taxa untersucht.
Für jedes zu betrachtende Medium wird der PNEC-Wert berechnet. In der Regel ergibt sich der PNEC-Wert, indem der niedrigste in den genannten Untersuchungen beobachtete Toxizitätswert durch einen Sicherheitsfaktor von mindestens 100 dividiert wird, der vom Endpunkt und der Zahl der eingesetzten Versuchstierarten abhängt.
Das Bioakkumulationspotenzial kann ausgehend vom Wert des Verteilungskoeffizienten n-Oktanol/Wasser (Log Kow) geschätzt werden. Werte ≥3 weisen daraufhin, dass der Stoff möglicherweise bioakkumuliert wird. Was die Bewertung des Risikos einer Sekundärvergiftung betrifft, so wird ausgelotet, ob eine Untersuchung zur Ermittlung des Biokonzentrationsfaktors (BCF) in Phase IIB durchgeführt werden soll.
3.4.2.2. Phase IIB (eingehendere toxikologische Untersuchungen)
Lässt sich bei einem Zusatzstoff nach der Phase-IIA-Bewertung ein Umweltrisiko nicht ausschließen, so sind genauere Informationen über die Auswirkungen auf die Arten in dem Umweltmedium bzw. in den Umweltmedien erforderlich, in denen die Phase-IIA-Untersuchungen mögliche Probleme erkennen lassen. In diesem Fall sind weitere Untersuchungen nötig, bei denen die chronischen und spezifischeren Auswirkungen auf entsprechende Mikroben-, Pflanzen- und Tierarten bestimmt werden. Die so gewonnenen zusätzlichen Informationen erlauben es, einen niedrigeren Sicherheitsfaktor anzuwenden.
Geeignete zusätzliche Ökotoxizitätstests werden in einer Reihe von Veröffentlichungen erläutert, unter anderem in den OECD-Leitlinien. Die Tests sind sorgfältig auszuwählen, damit sichergestellt wird, dass sie sich für die Bedingungen eignen, unter denen der Zusatzstoff und/oder seine Metaboliten in die Umwelt freigesetzt und dort verbreitet werden. Die genauere Bewertung der Auswirkungen auf den Boden (PNECsoil) könnte sich auf Folgendes stützen: Untersuchungen zu den chronischen Auswirkungen auf Regenwürmer, zusätzliche Untersuchungen zur Bodenmikroflora und zu einigen einschlägigen Pflanzenarten sowie Untersuchungen an Wirbellosen des Grünlands (etwa Insekten) und an Wildvögeln.
Eine genauere Bewertung der Auswirkungen auf Wasser bzw. Sedimente könnte sich auf Untersuchungen zur chronischen Toxizität für die empfindlichsten aquatischen bzw. benthonischen Organismen stützen, die im Zuge der Phase-IIA-Bewertung identifiziert wurden.
Allenfalls erforderliche Untersuchungen zur Bioakkumulation sollten gemäß der OECD-Leitlinie 305 durchgeführt werden.
4. ABSCHNITT IV: UNTERSUCHUNGEN ZUR WIRKSAMKEIT DES ZUSATZSTOFFS
Durch Untersuchungen wird die Wirksamkeit für jede vorgesehene Verwendung belegt und nachgewiesen, dass der Zusatzstoff zumindest eine der Eigenschaften gemäß Artikel 5 Absatz 3 der Verordnung (EG) Nr. 1831/2003 aufweist und hierbei den Kategorien und Funktionsgruppen von Futtermittelzusatzstoffen gemäß Artikel 6 und Anhang I der genannten Verordnung entspricht. Außerdem müssen derartige Untersuchungen die Beurteilung der Wirksamkeit des Zusatzstoffs entsprechend der gemeinsamen landwirtschaftlichen Praxis in der EU ermöglichen.
Die Versuchskonzeption muss entsprechend der Verwendung des Zusatzstoffs, der Tierart und -kategorie begründet werden. Untersuchungen mit Versuchstieren werden so durchgeführt, dass deren Gesundheit und deren Haltungsbedingungen die Beurteilung der Ergebnisse nicht beeinflussen. Für jeden Versuch werden die positiven und negativen Wirkungen technologischer und biologischer Art beschrieben. Auch wird nachgewiesen, dass keine Wirkungen vorliegen, die die Beschaffenheit der tierischen Erzeugnisse beeinträchtigen. Im Idealfall entsprechen die Untersuchungen den Kriterien eines anerkannten, extern auditierten Qualitätssicherungssystems. Ist ein solches System nicht vorhanden, wird nachgewiesen, dass qualifiziertes Personal unter Aufsicht eines namentlich genannten Prüfleiters die Arbeiten durchgeführt und zu diesem Zweck geeignete Einrichtungen und Geräte genutzt hat.
Das Versuchsprotokoll wird vom Prüfleiter sorgfältig angefertigt und enthält z. B. Angaben zu den eingesetzten Methoden, Geräten und Materialien, sowie genaue Informationen über Art, Rasse oder Stamm der Tiere, über deren Anzahl und über die Bedingungen, unter denen sie gehalten und gefüttert wurden. Bei allen Untersuchungen mit Tieren werden die Versuchsbedingungen gemäß 3.1.1.3 erläutert. Endberichte, Rohdaten, Prüfpläne und genau beschriebene und eindeutig identifizierte Testsubstanzen werden archiviert, damit diese später als Referenz zur Verfügung stehen können.
Die Untersuchungen sollen so gestaltet werden, dass sie die Wirksamkeit bei der empfohlenen Mindestdosis des Zusatzstoffs in Bezug auf sensible Parameter im Vergleich zu einer negativen, und falls gewünscht, zu einer positiven Kontrollgruppe nachweisen. Bei derartigen Untersuchungen wird, falls vorgeschlagen, auch die empfohlene Höchstdosis verabreicht. Damit wissenschaftliche Flexibilität und Spielräume bei der Planung und Durchführung der Untersuchungen möglich sind, wird kein bestimmtes Design empfohlen.
Darüber hinaus sind bekannte oder potenzielle biologische oder chemische Wechselwirkungen zwischen dem Zusatzstoff, anderen Zusatzstoffen und/oder Tierarzneimitteln und/oder Bestandteilen der Ration besonders zu beachten, sofern dies für die Wirksamkeit des betreffenden Zusatzstoffs von Bedeutung ist (z. B. Kompatibilität eines mikrobiellen Zusatzstoffs mit Kokzidiostatika und Histomonostatika oder mit organischen Säuren).
4.1. In-vitro-Untersuchungen
Bei allen technologischen und bestimmten sensorischen Zusatzstoffen, die die Eigenschaften von Futtermitteln beeinflussen, wird die Wirksamkeit mittels einer Laboruntersuchung nachgewiesen. Die Untersuchung deckt ein repräsentatives Spektrum von Futtermitteln ab, bei denen der Zusatzstoff angewendet wird. Die Ergebnisse werden vorzugsweise anhand parameterfreier Tests beurteilt und sichern die erwarteten Änderungen mit einer Wahrscheinlichkeit von p ≤0,05.
In-vitro-Untersuchungen, insbesondere solche, bei denen Wirkungsweisen des Verdauungstrakts simuliert werden, können zum Nachweis der Wirksamkeit bei anderen Arten von Zusatzstoffen genutzt werden. Diese Untersuchungen sollten eine statistische Auswertung erlauben.
4.2. Kurzzeit-Wirksamkeitsstudien an Tieren
Zum Zweck des Nachweises, inwieweit ein bereits zugelassener oder bekannter gleichwertiger Zusatzstoff durch eine neue Form oder Herkunft eines Nährstoffs oder Farbstoffs ersetzbar ist, können Untersuchungen zur Bioverfügbarkeit herangezogen werden.
Durch Verdaulichkeits- bzw. Bilanzstudien können Untersuchungen zur Leistung der Tiere unterstützt und so die Wirkungsweise belegt werden. In manchen Fällen, insbesondere in Bezug auf eine positive Beeinflussung der Umwelt, kann die Wirksamkeit besser durch Bilanzversuche nachgewiesen und, diese können Langzeit-Wirksamkeitsstudien vorgezogen werden. Bei derartigen Versuchen richten sich Anzahl und Art bzw. Kategorie der Tiere nach den vorgesehenen Verwendungsbedingungen.
Gegebenenfalls können andere Kurzzeit-Wirksamkeitsstudien an Tieren vorgeschlagen werden, durch die sich entsprechende Langzeit-Wirksamkeitsstudien ersetzen lassen, wenn dies umfassend begründet wird.
4.3. Langzeit-Wirksamkeitsstudien an Tieren
Die Untersuchungen sollten an mindestens zwei verschiedenen Orten durchgeführt werden.
Bei der Wahl der Versuchskonzeption muss für eine ausreichende statistische Aussagekraft gesorgt werden; Risiken des Typs 1 und 2 müssen berücksichtigt werden. Das Verfahren muss ausreichend empfindlich sein, damit jede Wirkung des Zusatzstoffs bei Verabreichung der empfohlenen Mindestdosis ermittelt wird (Typ-1-α-Risiko, p ≤0,05 im Allgemeinen und p ≤0,1 im Fall von Wiederkäuern, Nebentierarten, Heimtieren und nicht der Lebensmittelgewinnung dienenden Tieren), sowie über eine ausreichende statistische Aussagekraft verfügen; dadurch soll gewährleistet werden, dass mit der Analysemethode das Ziel der Untersuchung erreicht wird. Das Typ-2-β-Risiko weist im Allgemeinen einen Wert von höchstens 20 % auf, bei Versuchen mit Wiederkäuern, Nebentierarten, Heimtieren und nicht der Lebensmittelgewinnung dienenden Tieren beträgt es höchstens 25 %; daher hat das Risiko eine statistische Aussagekraft (1-β) von mindestens 80 % (bei Wiederkäuern, Nebentierarten, Heimtieren und nicht der Lebensmittelgewinnung dienenden Tieren 75 %).
Es ist bekannt, dass die Eigenschaften mancher Zusatzstoffe die Festlegung von Versuchsbedingungen erschweren, unter denen sich optimale Ergebnisse erzielen lassen. Daher wird die Möglichkeit einer Metaanalyse in Betracht gezogen, wenn die Ergebnisse von mehr als drei Untersuchungen vorliegen. Aus diesem Grunde kommen bei sämtlichen Untersuchungen die gleichen Verfahren zum Einsatz, sodass abschließend die Daten auf ihre Homogenität getestet und (bei positivem Testergebnis) für die statistische Auswertung bei p ≤0,05 zusammengefasst werden können.
4.4. Dauer von Langzeit-Wirksamkeitsstudien an Tieren
In der Regel entspricht die Dauer von Wirksamkeitsstudien dem im Antrag angeführten Zeitraum.
Wirksamkeitsstudien werden gemäß der landwirtschaftlichen Praxis in der Europäischen Union vorgenommen, ihre Mindestdauer ist in Anhang IV festgelegt.
Wird ein Futtermittel für eine bestimmte Dauer verabreicht, die kürzer ist als die, die sich aus der Definition der Tierkategorie ergibt, erfolgt dies entsprechend den vorgesehenen Verwendungsbedingungen. Allerdings ist der Beobachtungszeitraum nicht kürzer als 28 Tage, und die einschlägigen Endpunkte (z. B. bei Zuchtsauen die Anzahl der lebend geborenen Ferkel unter Beachtung der Trächtigkeitsdauer, oder die Anzahl und das Gewicht der abgesetzten Ferkel unter Berücksichtigung der Laktationsperiode) werden in die Beobachtung einbezogen.
Bei anderen Tierarten oder –kategorien, für die in Anhang IV in Bezug auf Wirksamkeitsstudien keine Mindestdauer festgelegt ist, wird eine Verabreichungsdauer entsprechend den vorgesehenen Verwendungsbedingungen in Betracht gezogen.
4.5. Anforderungen an die Wirksamkeit von Zusatzstoffen der einzelnen Kategorien und Funktionsgruppen
Bei allen Zusatzstoffen, die eine Wirkung auf Tiere haben sollen, werden In-vivo-Wirksamkeitsstudien verlangt.
Bei zootechnischen Zusatzstoffen, Kokzidiostatika und Histomonostatika wird die Wirksamkeit durch mindestens drei Langzeit-Wirksamkeitsstudien nachgewiesen. Bei bestimmten zootechnischen Zusatzstoffen und Zusatzstoffen anderer Kategorien, die eine Wirkung auf Tiere haben, können Kurzzeit-Wirksamkeitsstudien akzeptiert werden, wenn sich die Wirksamkeit eindeutig nachweisen lässt.
Bei den übrigen Kategorien von Zusatzstoffen, die keine unmittelbare Wirkung auf Tiere haben, wird mindestens eine In-vitro-Wirksamkeitsstudie durchgeführt.
4.6. Untersuchungen zur Qualität tierischer Erzeugnisse, wenn Auswirkungen auf diese nicht Gegenstand des Antrags sind
Zum Nachweis, dass der Zusatzstoff keine negative oder andere unerwünschte Wirkung auf die organoleptischen und ernährungsphysiologischen (gegebenenfalls hygienischen und technologischen) Eigenschaften von Lebensmitteln hat, die von Tieren gewonnen werden, denen der Zusatzstoff verfüttert wurde, werden bei einer der Wirksamkeitsstudien geeignete Stichproben vorgenommen. Zwei Gruppen werden beobachtet: eine Gruppe, der der Zusatzstoff nicht verabreicht wurde; eine Gruppe, der die vorgesehene Höchstdosis verabreicht wurde. Die Daten ermöglichen eine statistische Auswertung. Ein Fehlen dieser Untersuchungen ist entsprechend zu begründen.
5. ABSCHNITT V: PLAN ZUR MARKTBEGLEITENDEN BEOBACHTUNG
Gemäß Artikel 7 Absatz 3 Buchstabe g der Verordnung (EG) Nr. 1831/2003 und entsprechend den Eigenschaften der betreffenden Zusatzstoffe wird bei bestimmten Kategorien von Zusatzstoffen ein Vorschlag für die marktbegleitende Beobachtung vorgelegt, damit alle direkten oder indirekten, unmittelbaren oder späteren sowie unvorhergesehenen Auswirkungen der Verwendung des Zusatzstoffs auf die Gesundheit von Mensch oder Tier oder auf die Umwelt verfolgt und festgestellt werden können.
Der Beobachtungsplan wird von Fall zu Fall gestaltet und dieser regelt, wer (z. B. Antragsteller, Anwender) die gemäß diesem Plan erforderlichen Aufgaben wahrnimmt, wer sicherstellen muss, dass der Beobachtungsplan ordnungsgemäß aufgestellt und umgesetzt wird und wer gewährleistet, dass ein Verfahren besteht, nach dem die zuständigen Behörden etwaige neue Informationen zur Sicherheit der Verwendung des Zusatzstoffs erhalten. Unbeschadet der Bestimmungen über die Überwachung gemäß Artikel 12 der Verordnung (EG) Nr. 1831/2003 werden die Kommission und die Behörde über jede beobachtete negative Auswirkung unterrichtet.
Ist der Wirkstoff gleichzeitig ein bekanntes Antibiotikum und ist er nachweislich in der Lage, bei Verwendung in Futtermitteln resistente Bakterienstämme zu selektieren, so sind im Rahmen der marktbegleitenden Beobachtung Feldversuche durchzuführen, um die bakterielle Resistenz gegen den Zusatzstoff zu überwachen.
Bei Kokzidiostatika und Histomonostatika erfolgt eine Überwachung im Feld auf die Resistenz von Eimeria spp. bzw. Histomonas meleagridis, vorzugsweise während der letzen Phase der Geltungsdauer der Zulassung.
(1) ABl. L 50 vom 20.2.2004, S. 44.
(2) ABl. L 196 vom 16.8.1967, S. 1. Richtlinie zuletzt geändert durch die Richtlinie 2006/121/EG des Europäischen Parlaments und des Rates (ABl. L 396 vom 30.12.2006, S. 852). Berichtigte Fassung im ABl. L 136 vom 29.5.2007, S. 281).
(3) ABl. L 152 vom 30.4.2004, S. 1. Berichtigte Fassung im ABl. L 216 vom 16.6.2004, S. 3.
(4) ABl. L 165 vom 30.4.2004. Berichtigte Fassung im ABl. L 191 vom 28.5.2004, S. 1.
(5) ABl. L 117 vom 8.5.1990, S. 1. Richtlinie zuletzt geändert durch Entscheidung 2005/174/EG der Kommission (ABl. L 59 vom 5.3.2005, S. 20).
(6) ABl. L 76 vom 22.3.1991, S. 35. Richtlinie zuletzt geändert durch die Richtlinie 2001/58/EG (ABl. L 212 vom 7.8.2001, S. 24).
(7) ABl. L 262 vom 17.10.2000, S. 21.
(8) ABl. L 224 vom 18.8.1990, S. 1. Verordnung zuletzt geändert durch die Verordnung (EG) Nr. 203/2008 (ABl. L 60 vom 5.3.2008, S. 18).
(9) M. Thompson et al., Harmonized Guidelines For Single-Laboratory Validation Of Methods Of Analysis (Harmonisierter Leitfaden für die Validierung von Analysenmethoden durch Einzellaboratorien) (IUPAC Technical Report), Pure and Applied Chemistry, Vol. 74, No. 5, S. 835-855, 2002.
(10) ABl. L 221 vom 17.8.2002, S. 8. Entscheidung zuletzt geändert durch die Entscheidung 2004/25/EG (ABl. L 6 vom 10.1.2004, S. 38).
(11) Eine nicht abschließende Liste ist verfügbar unter www.efsa.europa.eu/en/science/feedap/feedap_opinion/993.html.
(12) Muskel und Haut im natürlichen Verhältnis.
(13) Beim Schwein: 50 g Fett und Haut im natürlichen Verhältnis.
(14) Fett und Haut im natürlichen Verhältnis.
(15) Unter Beachtung der vorgesehenen Wartezeit.
(16) Idealerweise gleichzeitig mit der TRC bestimmt.
(17) Aus TRC-Werten errechnet.