Im Gegensatz zu vielen anderen Privathäusern an der Wiener Ringstraße ist das Palais im künstlerischen und baulichen Urzustand weitgehend erhalten geblieben. Die verschiedenen Nutzer:innen des Gebäudes haben jedoch merkliche Spuren hinterlassen. Viele Bausünden wie Zwischenwände in historisch geschützten Räumlichkeiten, Tapeten über wertvollen Wänden, EDV-Kabel über dem Putz und neu eingezogene Zwischendecken machten die Sanierung des Palais zu einer besonderen Herausforderung.
Mehr als vier Jahre – von der Bestandsaufnahme über die Planung bis zur Fertigstellung 2005 – dauerten die Sanierungs- und Adaptierungsarbeiten. Dabei waren viel detektivischer Spürsinn, Fantasie und Expertenwissen gefragt, stießen die verantwortlichen Architekten doch immer wieder auf neue Überraschungen.
Technisch hoch entwickelte Glasschiebetüren hinter Holzverkleidungen, Holztafeln in einem Abstellraum, die sich als Originalparkettboden des Festsaales erwiesen, oder ein ausgetüftelter Mechanismus zum Verbarrikadieren der Fenster im Erdgeschoß, sind nur einige Entdeckungen, die im Zuge der Renovierung gemacht wurden.
Auch ungeöffnete Briefe, Spielkarten und Kassiber von Gefangenen aus jener Zeit, in der die Sowjetische Zentralkommandantur im Palais Epstein residierte, gehören zu den Fundstücken.
Verantwortlich für die Generalsanierung des Palais Epstein zeichnete die Bundesimmobiliengesellschaft, die über das Fruchtgenussrecht am Palais verfügt. Sie bezog von Beginn an das Bundesdenkmalamt in das heikle Sanierungsprojekt mit ein und arbeitete eng mit dem Institut für Restaurierung und Konservierung der Akademie der bildenden Künste zusammen.
Mit der notwendigen Adaptierung des Gebäudes wurden die Wiener Architekten Alexander van der Donk und Georg Töpfer betraut. Sie gingen als Sieger aus einem Architekturwettbewerb hervor. Ihr von einer Jury einstimmig ausgewähltes Projekt wurde "als Beispiel einer klassischen Sanierung" gewertet, "deren Schwergewicht auf der Erhaltung der historischen Baustruktur liegt und dem künstlerischen Rang des Palais Epstein entspricht".